ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΩΡΛ ΑΛΛΕΡΓΙΩΝ [Μέρος Ε΄]

Πάγκαλος Άρης

Ωτορινολαρυγγολόγος, Άγιος Νικόλαος, Λασιθίου, Κρήτης, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και και Ρογχοπαθειών, Ηρ. Πολυτεχνείου 8, Αγ. Νικόλαος 721 00 2841 089100, 6976766226

Γκόλας Ευάγγελος

Ωτορινολαρυγγολόγος, Ιωάννινα, Αντιπρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών, Καλιάφα 1, Ιωάννινα 453 32, 2651 049006, .(JavaScript must be enabled to view this email address) http://www.egolas.gr

Μουσούρος Νίκος

Ωτορινολαρυγγολόγος, Άργος, Γεν. Γραμματέας της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών

Κλούτσος Γεώργιος

Διευθυντής ΩΡΛ Κλινικής Τζανείου Νοσ.. Πειραιώς, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, τ.Ταμίας της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών

Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (CysLTs) είναι ενδογενείς μεσολαβητές της φλεγμονής και παίζουν σημαντικό ρόλο στη νόσο του αλλεργικού αεραγωγού, διεγείροντας το βρογχόσπασμο, την παραγωγή της βλέννας, το οίδημα του βλεννογόνου, τη φλεγμονή, τη διήθηση του βλεννογόνου του αεραγωγού με ηωσινόφιλα και την

Ο μεταβολισμός του Αραχιδονικού οξέος

ωρίμανση των δενδριτικών κυττάρων, που προετοιμάζουν τη μελλοντική αλλεργική απόκριση (32). Τα λευκοτριένια LTC4 έχουν ανιχνευτεί σε υψηλά επίπεδα στο πλάσμα παιδιών με σοβαρό άσθμα, τα οποία μειώνονται μετά από αντισταθμιστική θεραπεία.

Επειδή όμως δεν είναι εύκολη τεχνικά η ανίχνευσή τους στο πλάσμα, καθώς διαθέτουν ταχύ μεταβολισμό δεν είναι πρακτικά χρήσιμη η μέτρησή τους στο πλάσμα (23). Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια ανιχνεύονται στο βρογχιολοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με σταθερό άσθμα και τα επίπεδά τους αυξάνονται μετά από δοκιμασίες πρόκλησης που προκαλούν άσθμα όπως είναι η εισπνοή αλλεργιογόνου από ατοπικούς ασθματικούς ασθενείς (24), (Εικ. 6).

Μη ατοπικά, μη ασθματικά και ατοπικά, μη ασθματικά άτομα έχουν σημαντικά χαμηλότερα ή και μη ανιχνεύσιμα ποσά των LTC4 στο βρογχιολοκυψελιδικό έκπλυμα σε σχέση με τα ασθματικά άτομα (25).
 
Εικ. 6. Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια ανιχνεύονται σε αυξημένα ποσά μετά από πρόκληση στο ρινικό έκπλυμα ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα (27, 28)
Αυξημένα επίπεδα LTC4 έχουν ανιχνευτεί στο BAL ατόμων που έχουν αναπτύξει βρογχόσπασμο μετά από έκθεση σε ψυχρό αέρα (25) ενώ αντίστοιχα επίπεδα δεν έχουν ανιχνευτεί σε άτομα με άσθμα μετά από άσκηση (26). 

Πως δρουν τα λευκοτριένια;
Τα λευκοτριένια παράγονται στα μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα, τα ηωσινόφιλα και τα μακροφάγα, κύτταρα που συμμετέχουν στην παθογένεια της αλλεργικής φλεγμονής (29)  (Εικ. 5).

Τα λευκοτριένια χαρακτηρίζονται από ισχυρή βρογχοσυσπαστική δράση, αυξάνουν την διαπερατότητα των αγγείων και την έκκριση βλέννας και προκαλούν συσσώρευση  ηωσινοφίλων και ουδετεροφίλων στο σημείο της φλεγμονής (30).
Επιπλέον είναι πιθανόν ότι προκαλούν υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων και του βρογχικού επιθηλίου, ενώ αυξάνονται οι ενδείξεις ότι τα λευκοτριένια μπορεί να επηρεάσουν  την πνευμονική λειτουργία, τροποποιώντας τη δράση του προσαγωγού νευρικού συστήματος (30).

Εικ. 6. Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια ανιχνεύονται σε αυξημένα ποσά μετά από πρόκληση στο ρινικό έκπλυμα ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα (27, 28)

Έχουν γίνει πολλές μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo, που αφορούν τη βιολογική δράση των λευκοτριενίων στους ανθρώπινους αεραγωγούς και της αντιμετώπισής τους με φάρμακα ανταγωνιστές τους. Τα λευκοτριένια (LTs) αποτελούν ένα χημικό μεσολαβητή που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο, όχι μόνο στο άσθμα, αλλά και στην αλλεργική ρινίτιδα.

Έχει αποδειχτεί  αυξημένη συγκέντρωση LTs κατά τη διάρκεια των εξάρσεων της αλλεργικής ρινίτιδας, είτε μετά από φυσική έκθεση στο αλλεργιογόνο είτε μετά από δοκιμασία ρινικής πρόκλησης με αυτό. Η χορήγηση LTs με τη μέθοδο της ρινικής πρόκλησης αναπαραγάγει αρκετά από τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας.

Τα αντιλευκοτριενικά φάρμακα
Η απόδειξη της συμμετοχής των λευκοτριενίων στην πρόκληση των  συμπτωμάτων της αλλεργικής ρινίτιδας και του αλλεργικού βρογχικού άσθματος οδήγησε  στην επινόηση των αντιλευκοτριενικών φαρμάκων.

Φαίνεται ότι  επίσης οι ανώτερες και οι κατώτερες αεροφόροι οδοί διαθέτουν ένα είδος «επικοινωνίας», αφού ρινικές προκλήσεις με εισπνοή αλλεργιογόνου προκαλούν φλεγμονή των βρόγχων και οι βρογχικές προκλήσεις με εισπνοή του αλλεργιογόνου προκαλούν ρινική φλεγμονή.

Επιπλέον είναι γνωστό πλέον ότι  τόσον η αλλεργική ρινίτιδα, όσο και το αλλεργικό άσθμα παρουσιάζουν μια αρκετά παρόμοια φλεγμονώδη παθοφυσιολογική διαδικασία, η οποία εξελίσσεται τόσο στους ανώτερους όσο και στους κατώτερους αεραγωγούς.

Αυτά τα αποτελέσματα ενίσχυσαν την άποψη ότι το αλλεργικό άσθμα και η αλλεργική ρινίτιδα αποτελούν «μία νόσο των ενιαίων αεροφόρων οδών», που αποτελεί την έκφραση μιας συστηματικής νόσου, η οποία θα μπορούσε να αντιμετωπιστεί με φάρμακα όπως οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων και ιδιαίτερα τους ανταγωνιστές του υποδοχέα των λευκοτριενιών, όπως είναι η μοντελουκάστη, οποία κυκλοφορεί και στην Ελλάδα.
Η μοντελουκάστη αναστέλλει τις δράσεις των κυστεϊνυλικών λευκοτριενίων, αποκλείοντας τους τύπου 1 CysLT υποδοχείς, που έχουν ανευρεθεί στα β ανοσοκύτταρα, τις λείες μυϊκές ίνες και το ενδοθήλιο του αναπνευστικού βλεννογόνου. Αρχικά η μοντελουκάστη αναπτύχθηκε για την αντιμετώπιση του άσθματος.

Σήμερα όμως  μοντελουκάστη χρησιμοποιείται και στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας (32). Η μοντελουκάστη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα σχεδόν σε όλες τις ηλικιακές ομάδες των ασθματικών ασθενών (παιδιά 2-5 ετών: δισκίο 4 mg, παιδιά 6-14 ετών: δισκίο 5mg  και άνω των 15 ετών: δισκίο 10mg). 

Η μοντελουκάστη παρέχει μια αποτελεσματική και καλά ανεκτή θεραπεία της φλεγμονής του αλλεργικού αεραγωγού σε ασθενείς με εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα ή ολοετήσια αλλεργική ρινίτιδα χωρίς άσθμα, καθώς και σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα που συνδυάζεται με άσθμα. Ως μονοθεραπεία η μοντελουκάστη επιδεικνύει αποτελεσματικότητα παρόμοια με αυτή της λοραταδίνης, αλλά μικρότερη από αυτήν που προκαλούν τα τοπικά ενδορρινικά κορτικοστεροειδή, όπως η προπιονική φλουτικασόνη, (32).

Χορηγούνται αντιλευκοτριενικά στην αλλεργική ρινίτιδα;
Τα λευκοτριένια ως χημικοί μεσολαβητές της αλλεργικής φλεγμονής διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόκληση τόσο του άσθματος, όσο και της αλλεργικής ρινίτιδας. Έχει αποδειχτεί ότι κατά τη διάρκεια των κρίσεων της αλλεργικής ρινίτιδας, είτε κατά τη φυσική έκθεση ενός αλλεργικού ατόμου, είτε μετά από δοκιμασία πρόκλησης με εισπνοή αλλεργιογόνου υπάρχουν αυξημένες συγκεντρώσεις λευκοτριενίων στο ρινικό βλεννογόνο, που συμβάλουν στην πρόκληση αλλεργικών συμπτωμάτων από τη μύτη.

H χορήγηση ενός ανταγωνιστή των λευκοτριενίων, όπως η μοντελουκάστη μπορεί να ανακουφίσει τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας. Σε ορισμένους ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα η μοντελουκάστη είναι αποτελεσματική και μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία. Όμως επειδή στους μηχανισμούς πρόκλησης συμπτωμάτων αλλεργικής ρινίτιδας περιλαμβάνεται και η συμμετοχή της ισταμίνης, στους περισσότερους ασθενείς προκαλείται θεραπευτικό αποτέλεσμα, όταν η μοντελουκάστη συνδυάζεται με κάποιο αντιισταμινικό ή τοπικό ενδορρινικό κορτικοστεροειδές. Επειδή όμως αντενδείκνυται η χορήγηση ενός αντιισταμινικού στις περιπτώσεις παρουσίας και άσθματος η μοντελουκάστη χορηγείται ασφαλώς σε παιδιά και ενήλικες, που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα και εφόσον επιμένουν τα συμπτώματα χορηγείται και κάποιο εισπνεόμενο κορτικοστεροειδές από τη μύτη και το στόμα (31, 41,42).

Συγχορήγηση αντιλευκοτριενικού και άλλων αντιαλλεργικών φαρμάκων σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα
Ο αποκλεισμός δύο βασικών χημικών μεσολαβητών της αλλεργικής φλεγμονής όπως είναι η ισταμίνη και τα λευκοτριένια αποτελεί λογική απόφαση αντιμετώπισης των αλλεργικών συμπτωμάτων από την ανώτερη και την κατώτερη αεροφόρα οδό. Η συγχορήγηση ενός αντιλευκοτριενικού (μοντελουκάστη) με ένα Η1-αντιισταμινικό (33) έχει αποδειχθεί ότι πλεονεκτεί στην αντιμετώπιση, της αλλεργικής ρινίτιδας, όσο και σε ορισμένες περιπτώσεις άσθματος.

Με αυτή την επιλογή μπορεί να αποφύγει ο ασθενής που πάσχει από αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα τη λήψη κορτικοστεροειδών από το στόμα, ή να περιορίσει τη χρήση εισπνεομένων κορτικοστεροειδών από τη μύτη και το στόμα. Αναφέρεται λοιπόν ότι η συνδυασμένη χορήγηση μοντελουκάστης και δεσλοραταδίνης ή λεβοσετιριζίνης είναι αποτελεσματικότερη από τη μονοθεραπεία με το καθένα χωριστά από τα παραπάνω φάρμακα (34, 35).

Από την άλλη πλευρά στα επίμονα αλλεργικά συμπτώματα που δεν υποχωρούν με μονοθεραπείες διαφόρων αντιαλλεργικών φαρμάκων δίδεται η δυνατότητα χορήγησης συνδυασμών τους. Έτσι στη ρινίτιδα και το άσθμα μπορεί να χορηγηθεί  συνδυασμός μοντελουκάστης και εισπνεομένων κορτικοστεροειδών από τη μύτη και το στόμα, ή στους ασθενείς με αλλεργική δυσίατη αλλεργική ρινίτιδα μπορεί να χορηγηθεί μοντελουκάστη με κάποιο τοπικό ενδορρινικό αντιισταμινικό, μοντελουκάστη με κάποιο ενδορρινικό τοπικό κορτικοστεροειδές ή μοντελουκάστη [singulair] μαζί με τα παραπάνω και χρωμογλυκικό δινάτριο.

Πάντοτε συνιστάται στους ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και αλλεργικό άσθμα να καθαρίζουν τις ρινικές τους κοιλότητες με υπέρτονο διάλυμα φυσιολογικού ορού ουδέτερου pH (Οsmoclean hypertonic spray), διότι αφενός καθαρίζεται ο ρινικός βλεννογόνος από τις εκκρίσεις που παρεμποδίζουν τη δράση του τοπικού ενδορρινικού κορτικοστεροειδούς και αφετέρου απομακρύνονται τα αλλεργιογόνα και οι τοξικοί ατμοσφαιρικοί ρύποι. Αυτό συμβάλλει στην εξασθένιση της έντασης της αλλεργικής φλεγμονής στη μύτη, περιορίζεται ο οπισθορρινικός κατάρρους, ο οποίος συμβάλλει στην πρόκληση αντανακλαστικού βήχα (34). 

ΕΝΔΟΡΡΙΝΙΚΑ ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
Τα ενδορρινικά στεροειδή φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των beclomethasone, flunisolide, budesonide, fluticasone, και mometasone, είναι εξαιρετικά αποτελεσματικά στη θεραπεία της ατοπικής ρινίτιδας και στην επίτευξη υψηλών συγκεντρώσεων στους υποδοχείς του ρινικού βλεννογόνου, με ελάχιστο κίνδυνο συστηματικών  παρενεργειών (50).

Τριετής αναδρομική ομαδοποιημένη μελέτη που διεξήχθηκε σε 14 κέντρα των ΗΠΑ με ενδορρινικά στεροειδή, συγκριτικά με συνταγογραφούμενη κλασσική αντι-ισταμινική θεραπεία, σε ασθματικούς ασθενείς άνω των 5 ετών, στόχευσε στην εκτίμηση της μείωσης των επισκέψεων των ασθενών στα επείγοντα για οξεία κρίση άσθματος (51). Σε 13.844 ασθενείς, 1031 (7,4%) επισκέφθηκαν τα επείγοντα για άσθμα.
Η θεραπευτική αγωγή των ρινικών τους παθήσεων, ειδικά με ενδορρινικά στεροειδή φάρμακα, έδειξε να αποτρέπει τις εξάρσεις άσθματος που οδηγούσαν σε επισκέψεις στα επείγοντα.

Στους ασθενείς με 3 και άνω συνταγογραφήσεις ενδορρινικών στεροειδών το χρόνο, ο σχετικός παράγοντας κινδύνου (RR) ήταν στα 0,5 (95% CI, 0,23–1,05; P = 0,07) σε σχέση με τους ασθενείς χωρίς καμία συνταγογράφηση το χρόνο. Συγκριτικά, καμία σημαντική συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στη μείωση των επισκέψεων στα επείγοντα στους ασθενείς που ελάμβαναν συνταγογραφούμενα αντι-ισταμινικά (RR, 0,9; 95% CI, 0,78–1,11).

Πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, παράλληλη μελέτη διάρκειας 4 εβδομάδων σε 863 ασθενείς στις ΗΠΑ άνω των 15 ετών με διαλείπουσα αλλεργική ρινιτίδα και επίμονο άσθμα (μέσο FEV1, 81% προβλ.) εκτίμησε τη θεραπεία με λευκής ετικέτας, δύο φορές ημερησίως, εισπνεόμενης προπιονική φλουτικασόνη [fluticasone propionate/salmeterol (FSC)] 100/50 μg συν τυφλή αγωγή με υδατικό ρινικό σπρέι προπιονικής φλουτικασόνης [fluticasone propionate aqueous nasal spray (FPANS)] 200 μg/ημερησίως, μοντελουκάστη 10 mg/ημερ., ή placebo (52).

Η προσθήκη μοντελουκάστης, FPANS, ή placebo στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας δεν οδήγησε σε περαιτέρω βελτίωση στο συνολικό έλεγχο του άσθματος σε σχέση με την εισπνεόμενη FSC, αν και η αγωγή με FPANS οδήγησε σε βελτιωμένο έλεγχο της ρινίτιδας σε σχέση με μοντελουκάστη  ή placebo. Ειδικά, η FPANS προστιθέμενη στην FSC είχε σημαντικά βελτιωμένα αποτελέσματα στα score συνολικών ημερησίων ρινικών συμπτωμάτων (D-TNSS) και στα score ημερησίων αποκλειστικά ρινικών συμπτωμάτων (ρινική συμφόρηση, ρινόρροια, πταρμός, κνησμός) σε σχέση με τη μοντελουκάστη  συν FSC ή placebo συν FSC (P ≤ 0.001). Η θεραπεία με μοντελουκάστη  συν FSC ήταν περισσότερο αποτελεσματική από το placebo συν FSC μόνο στα D-TNSS, στον κνησμό, και στον πταρμό.
Η πρωϊνή PEF, τα συμπτώματα άσθματος, και η ανάγκη γιά επείγουσα αγωγή με salbuterol βελτιώθηκαν στατιστικά σημαντικά (P ≤ 0.001), με παρόμοιο τρόπο και έκταση σε όλες τις εξεταζόμενες ομάδες ασθενών. ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΣΤΟ ΜΕΡΟΣ Στ