Σύνδρομο Κούνη  [Kounis syndrome]©

Κούνης Γ. Νικόλαος [Δρ]

Ιατρός, Καρδιολόγος-Παθολόγος. Καθηγητής Καρδιολογίας, ΤΕΙ Πατρών. Αράτου 7, Πλ. Αγ. Όλγας, Πάτρα 26221, τηλ. 2610279579, 6944365355, mail: .(JavaScript must be enabled to view this email address)

Γκούμας Παναγιώτης

Ομότιμος Καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογίας Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Πατρών

Σταθάς Θεόδωρος

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Επιμελητής Α ΕΣΥ Παν Νοσοκομείο Πατρών

Γκέλης Ν. Δημήτριος [Δρ]

Ιατρός, ΩΡΛ, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην ΩΡΛ Αλλεργία. Φλάμπουρο Λουτρακίου Κορινθίας, 2744023768, τηλ. 6944280764, mail:pharmage@otenet.gr, http://www.gelis.gr

Σύνδρομο Κούνη [Kounis syndrome] ©

Το σύνδρομο Κούνη χαρακτηρίζεται ως παναρτηριακή αναφυλαξία , που μπορεί να προσβάλλει άτομα οποιασδήποτε ηλικίας. Οφείλεται σε πολυάριθμες διαρκώς αυξανόμενες αιτίες με διευρυμένες κλινικές εκδηλώσεις και ένα ευρύ φάσμα διαταραχών, που οφείλονται σε ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων [1].

O ρόλος των μαστοκυττάρων των καρδιακών αγγείων και του εγκεφάλου στο αναφυλακτικό Shock

Τα ανθρώπινα καρδιακά μαστοκύτταρα [ΑΚΜ] παράγουν αγγειοδραστικές αμίνες , κυτταροκίνες και χημειοκίνες και είναι τα κύρια δραστικά κύτταρα της αναφυλαξίας. Έχουν αντοπιστεί μαστοκύτταρα περιαγγειακά, πλησίον των καρδιομυοκυττάρων (καρδιακές μυικές ίνες) και στον έσω αρτηριακό χιτώνα των αρτηριών της καρδιάς.

Τα μαστοκύτταρα που έχουν απομονωθεί από τον ανθρώπινο καρδιακό ιστό ασθενών, στους οποίους έγινε μεταμόσχευση καρδιάς εκ έχουν εκφράσει υψηλή συγγένειας για τους υποδοχείς της  IgE (Fc epsilon RI) και του C5a.   Το σύμπλεγμα  Fc epsilon RI σχηματίζει μία  υψηλής χημικής συγγένειας επιφανειοκυτταρική  αλληλεπίδραση  για την περιοχή Fc  των ειδικών για αντιγόνο ανοσοσφαιρινών Ε  ( IgE ). Το σύμπλεγμα  Fc epsilon RI ελέγχει τη δραστηριότητα των μαστοκυττάρων και των βασεοφίλων και συμμετέχει στην παρουσίαση αντιγόνου που γίνεται με τη μεσολάβηση ΙgΕ ανοσοσφαιρινών.
Το  Fc epsilon RI είναι το κέντρο της πρόκλησης και διατήρησης μιας αλλεργικής απόκρισης και μπορεί να συμβάλει στη φυσιολογική προστασία από τις παρασιτικές λοιμώξεις.
 

Ενεργοποίηση των ανθρωπίνων καρδιακών μαστοκυττάρων  in vitro  με  αντι-IgE ή  αντι-FcepsilonRI προκάλεσε την απελευθέρωση προσχηματισμένων χημικών μεσολαβητών [ισταμίνη, τρυπτάση, χυμάση και ρενίνη]  και τη σύνθεση  de novo της  LTC(4)  και  PGD(2). Κατά τη διάρκεια της αναφυλαξίας ενεργοποιείται το συμπλήρωμα και σχηματίζεται η αναφυλατοξίνη.

Το C5a προκαλεί ταχεία απελευθέρωση ισταμίνης και τρυπτάσης από τα ανθρώπινα καρδιακά μαστοκύτταρα. Αυτά τα κύτταρα ενεργοποιούνται in vitro από θεραπευτικούς [γενικά αναισθητικά, πρωταμίνη, κλπ] και διαγνωσςτικούς παράγοντες [σκιαγραφικές ουσίες, κλπ], οι οποίες προκαλούν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις.

Οι χαμηλές συγκεντρώσεις ισταμίνης και κυστεινυλ-λευκοτριενίων που χορηγήθηκαν σε άτομα , στα οποία γινόταν διαγνωστικός καθετηριασμός προκάλεσε σημαντικά και αιμοδυναμικά αποτελέσματα από τα στεφανιαία αγγεία της καρδιάς. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα ανθρώπινα καρδιακά μαστοκύτταρα παίζουν κάποιο ρόλο στις αναφυλακτικές αντιδράσεις [5].

Αλλεργικά συμβάματα από το μυοκάρδιο και τον εγκέφαλο

Η επίδειξη οξέων αλλεργικών συμπτωμάτων  και σημείων υπερευαισθησίας ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας και αναφυλακτικών ή αναφυλακτοειδών προσβολών που οδηγούν στην πρόκληση καρδιοκυκλοφορικών συμπτωμάτων και σημείων, όπως τα οξέα συμβάματα των στεφανιαίων αγγείων θα μπορούσαν να αποδοθούν στην πρόσφατα περιγραφείσα νοσολογική οντότητα του συνδρόμου Κούνη [Kounis syndrome].

Η αγγειοσυσπαστική αλλεργική στηθάγχη, το αλλεργικό έμφραγμα του μυοκαρδίου και θρόμβωση από stent με αποφρακτικό θρόμβο, που είναι διηθημένος από ηωσινόφιλα και/ ή μαστοκύτταρα είναι οι τρείς ποικιλίες του συνδρόμου Κούνη, που έχουν ανακοινωθεί [2].

Το σύνδρομο Κούνη αναφέρεται στα οξέα στεφανιαία σύνδρομα ποικίλου βαθμού  που προκαλούνται από την ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων  μετά από αλλεργικές και αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Το έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανύψωση του ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα  είναι μια σπάνια επιπλοκή που μπορεί να συμβεί ακόμη και σε ασθενείς με φυσιολογικές στεφανιαίες αρτηρίες συνεπεία αναφυλακτικών αντιδράσεων .

Ο Tiwari AK και οι συνεργάτες [2013] ανακοίνωσαν μια περίπτωση που ανέπτυξε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου μετά από αναφυλαξία που προκλήθηκε μετά από χορήγηση δικλοφαινάκης.

Ο ασθενής δεν είχε οποιαδήποτε προηγηθείσα νόσο των στεφανιαίων, αλλά παρουσίασε μια παροδική σχέση  με την ανάπτυξη της αναφυλακτικής αντίδρασης λόγω της χορήγησης νατριούχου δικλοφαινάκης και του καρδιακού συμβάματος. Ο ασθενής αντιμετωπίστηκε συντηρητικά και ανένηψε χωρίς δυσάρεστη εξέλιξη [3].

Ένα σύνδρομο που μοιάζει με το σύνδρομο Κούνη προσβάλλει τις εγκεφαλικές αρτηρίες βρέθηκε ότι σχετίζεται με διαταραχές, στις οποίες ενεργοποιούνται μαστοκύτταρα. Στο αναφυλακτικό σοκ  η ελάττωση της αιματικής ροής στον εγκέφαλο είναι μεγαλύτερη από αυτήν που θα ανέμενε κανείς σε μια σοβαρή αρτηριακή υπόταση. Τούτο αποδίδεται στην πρώιμη και άμεση αντίδραση αναφυλακτικών χημικών μεσολαβητών στα εγκεφαλικά αγγεία [1].

Παθοφυσιολογία του συνδρόμου Κούνη

Το σύνδρομο Κούνη προκαλείται από χημικούς μεσολαβητές της φλεγμονής, όπως η ισταμίνη, ουδέτερες πρωτεάσες, περιλαμβανομένων της τρυπτάσης, χυμάσης και καθεψίνης-D, προϊόντα του αραχιδονικού οξέος, ο παράγοντας ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και μια ποικιλία κυτταροκινών και χημειοκινών, που απελευθερώνονται κατά την ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων.  

Στην ενεργοποίηση του καταρράκτη των γεγονότων της αναφυλακτικής αντίδρασης παίζουν επίσης ρόλο τα αιμοπετάλια με υποδοχέα  Fc γ  (FcγR) Ι, FcγRII, FcεRI, και  FcεRII. 

Οι ίδιοι χημικοί μεσολαβητές απελευθερώνονται  από τα ίδια φλεγμονώδη κύτταρα συμ,μετέχουν στα οξέα συμβάματα των στεφανιαίων αγγείων μη αλλεργικής αιτιολογίας.

Αυτά τα κύτταρα δεν είναι μόνον παρόντα στην περιοχή της προσβολής πριν από τη διάβρωση ή ρήξης της αθηρωματικής πλάκας, αλλά επίσης απελευθερώνουν το περιεχόμενό τους ακριβώς λίγο πριν από ένα οξύ στεφανιαίο συμβάν. 

Προφλεγμονώδεις χημικοί μεσολαβητές παρόμοιοι με αυτούς που βρίσκονται στο σύνδρομο Κούνη βρίσκονται σε μερικές περιπτώσεις μη αλλεργικής αιτιολογίας, πράγμα που σημαίνει ότι πρόκειται για ένα γενικότερο πρόβλημα.

Τα οξέα στεφανιαία εγκεφαλοαγγειακά συμβάματα στο σύνδρομο Κούνη θα μπορούσαν να προληφθούν αναστέλλοντας την αποκοκκίωση των μαστοκυτάρων [4].

Παράγοντες που εμποδίζουν την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων μπορεί να είναι αποτελεσματικοί στην πρόληψη των οξέων στεφανιαίων και αγγειοεγκεφαλικών συμβαμάτων του συνδρόμου Κούνη  [4].

Βιβλιογραφία

1. Soufras GD, Kounis GN, Kounis NG. Brain injury due to anaphylactic shock: broadening manifestations of Kounis syndrome. Int Endod J. 2013 Jun 18. doi: 10.1111/iej.12152. [Epub ahead of print]
2. Kounis NG. Coronary hypersensitivity disorder: the Kounis syndrome. Clin Ther. 2013 May;35(5):563-71. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.02.022. Epub 2013 Mar 13.
3. Tiwari AK, Tomar GS, Ganguly CS, Kapoor MC. Kounis syndrome resulting from anaphylaxis to diclofenac. Indian J Anaesth. 2013 May;57(3):282-4. doi: 10.4103/0019-5049.115614.

4. Kounis NG. Coronary hypersensitivity disorder: the Kounis syndrome. Clin Ther. 2013 May;35(5):563-71. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.02.022. Epub 2013 Mar 13.Pathophysiology of Kounis syndrome.

5. Genovese A, Rossi FW, Spadaro G, Galdiero MR, Marone G. Human cardiac mast cells in anaphylaxis. Chem Immunol Allergy. 2010;95:98-109.

Kounis syndrome

Kounis syndrome is a pan-arterial anaphylaxis - associated syndrome affecting patients of any age, involving numerous and continuously increasing causes, with broadening clinical manifestations and covering a wide spectrum of mast cell activation disorders [1].

The role of vessicular  mast cells on anaphylactic shock

The demonstration of acute allergic symptoms and signs or hypersensitivity reactions and anaphylactic or anaphylactoid insults which lead to cardiovascular symptoms and signs, including acute coronary events cold be attributed  to the  recently defined nosologic entity Kounis syndrome.

Allergic myocardial and cerebelar events

Vasospastic allergic angina, allergic myocardial infarction, and stent thrombosis with occluding thrombus infiltrated by eosinophils and/or mast cells are the 3 reported variants of this syndrome [2].

"Kounis syndrome" refers to acute coronary syndromes of varying degree (myocardial ischaemia to infarction) induced by mast cell activation as a result of allergic and anaphylactic reactions.

ST-segment elevated myocardial infarction is a rare complication that can occur even in patients with normal coronary arteries due to anaphylactic reactions. Tiwari AK,  et al [2013]  presented a case that developed acute myocardial infarction following a diclofenac sodium-induced anaphylaxis.

The patient did not have any previous coronary artery disease, but there was a temporal relationship with development of the anaphylactic reaction due to diclofenac sodium and the cardiac event. The patient was managed conservatively and the recovery was uneventful [3].

Kounis-like syndrome affecting the cerebral arteries was found to be associated with mast cell activation disorders. In anaphylactic shock, the decrease of cerebral blood flow is more than what would be expected from severe arterial hypotension. This is attributed to the early and direct action of anaphylactic mediators on cerebral vessels [1].

Kounis syndrome is caused by inflammatory mediators such as histamine; neutral proteases, including tryptase, chymase, and cathepsin-D; arachidonic acid products; platelet-activating factor; and a variety of cytokines and chemokines released during the mast-cell activation.

Platelets with Fc γ receptor (FcγR) Ι, FcγRII, FcεRI, and FcεRII also have a role in the activation cascade.

The same mediators released from the similar inflammatory cells are involved in acute coronary events of nonallergic etiology.
These cells are not only present in the involved region before plaque erosion or rupture but also release their contents just before an acute coronary event.

The role of myocardial and cerebelar vesicular mast cells on anaphylactic shock

The main primary effector cells of anaphylaxis are Human heart mast cells (HHMC), by elaborating vasoactive mediators, cytokines and chemokines.

Mast cells have been identified in human heart tissue perivascularly, close to myocytes and in the arterial intima. Ιn patients, who underwent cardiac transplantation, mast cells isolated from human heart tissue (HHMC) expressed high-affinity receptors for IgE (Fc epsilon RI) and C5a receptors. 

The Fc epsilon RI complex forms a high-affinity cell-surface receptor interaction for the Fc region of antigen-specific immunoglobulin E ( IgE ) molecules. Fc epsilonRI controls the activation of mast cells and basophils, and participates in IgE-mediated antigen presentation. Fc epsilon RI is the central to the induction and maintenance of an allergic response and may confer physiological protection in parasitic infections.

Activation of HHMC in vitro with anti-IgE or anti-FcepsilonRI induced the release of preformed mediators (histamine, tryptase, chymase, and renin) and the de novo synthesis of LTC(4) and PGD(2). During anaphylaxis complement is activated and anaphylatoxin is formed. C5a induces rapid release of histamine and tryptase from HHMC.

These cells are activated in vitro by diagnostic agents (radiocontrast media, etc.) and by drugs (general anesthetics, protamine, etc.) which can cause anaphylactoid reactions. Low concentrations of histamine and cysteinyl leukotrienes given to subjects undergoing diagnostic catheterization caused significant systemic and coronary hemodynamic effects. These results indicate that HHMC probably have a role in anaphylactic reactions [4].

Pro-inflammatory mediators similar to those found in Kounis syndrome are found in some cases with nonallergic etiology, suggesting that this is a more general problem. The acute coronary and cerebrovascular events in Kounis syndrome may be prevented by the inhibition of mast-cell degranulation [5].

Agents that inhibit mast-cell degranulation may be efficacious in preventing the acute coronary and cerebrovascular events of Kounis syndrome [5].

References

1. Soufras GD, Kounis GN, Kounis NG. Brain injury due to anaphylactic shock: broadening manifestations of Kounis syndrome. Int Endod J. 2013 Jun 18.

2. Kounis NG. Coronary hypersensitivity disorder: the Kounis syndrome. Clin Ther. 2013 May;35(5):563-71. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.02.022. Epub 2013 Mar 13.
3. Tiwari AK, Tomar GS, Ganguly CS, Kapoor MC. Kounis syndrome resulting from anaphylaxis to diclofenac. Indian J Anaesth. 2013 May;57(3):282-4. doi: 10.4103/0019-5049.115614.

4. Genovese A, Rossi FW, Spadaro G, Galdiero MR, Marone G. Human cardiac mast cells in anaphylaxis. Chem Immunol Allergy. 2010;95:98-109.

5. Kounis NG. Coronary hypersensitivity disorder: the Kounis syndrome. Clin Ther. 2013 May;35(5):563-71. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.02.022. Epub 2013 Mar 13.Pathophysiology of Kounis syndrome.

Το παρόν άρθρο ανανεώθηκε την 22α Απριλίου του 2018