Ανοσολογικοί μηχανισμοί τροποποίησης  της αλλεργικής νόσου©

Πάγκαλος Άρης

Ωτορινολαρυγγολόγος, Άγιος Νικόλαος, Λασιθίου, Κρήτης, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και και Ρογχοπαθειών, Ηρ. Πολυτεχνείου 8, Αγ. Νικόλαος 721 00 2841 089100, 6976766226

Ελευθεράκης Αθανάσιος

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Θεσσαλονίκη, με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στις ΩΡΛ Αλλεργικές παθήσεις, ΩΡΛ Ογκολογία, Φωνιατρική, Μέλος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών

Κότσης Γεώργιος

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, αθήνα, μ ιδιαίτερο ενδιαφέρον τις ΩΡΛ Αλλεργικές παθήσεις, Ρινολογία, Ωτοσκληρυνση, ΩΡΛ Ογκολογία

Ανοσολογικοί μηχανισμοί τροποποίησης  της αλλεργικής νόσου©
H αλλεργία είναι το αποτέλεσμα μιας ανισόροπης ανοσοαπόκρισης προς περιβαλλοντικά αθώα αντιγόνα . Aν και μερικές λεπτομέρειες των ανοσολογικών μηχανισμών τροποποίησης της αλλεργικής νόσου δεν έχουν απολύτως διευκρινιστεί, η βασική γνώση και η γνώση της ειδικής ανοσοθεραπείας  της είναι πλέον καλά τεκμηριωμένες [1, 5].

Είναι γνωστό ότι η μόνη θεραπεία που μπορεί να τροποποιήσει τους ανοσολογικούς αυτούς μηχανισμούς είναι η ειδική ανοσοθεραπεία. Η ανοσοθεραπεία επιλεκτικά τροποποιεί την ειδική για το αλλεργιογόνο απόκριση . Περιλαμβάνει τη βαθμιαία χορήγηση αυξανόμενης ποσότητας αλλεργιογόνου  με σκοπό να προκαλέσει προστατευτικές ανοσολογικές αλλαγές και είναι η μόνη θεραπευτική προσέγγιση του ταυ τύπου Ι αλλεργίας [1, 5, 6].

Η ειδική ανοσοθεραπεία με αλλεγιογόνο είναι η μόνη αιτιολογική θεραπεία των αλλεργικών μόσων [7]. Τροποποιεί την ανοσοαπόκριση προς ένα ιδιαίτερο αντιγόνο για να επιτευχθεί ανοχή  κατά του αλλεργιογόνου που προκαλεί το σύμπτωμα [8]. Αυτή η διαδικασία θεωρείται ότι αντικατροπτίζει την πρόκληση φυσιολογικής περιφερικής ανοχής. Έχει περιγραφεί ένας αριθμός ανοσολογικών αλλαγών ότι συμβαίνει  με την ανοσοθεραπεία.  Στους μηχανισμούς αυτούς πριλαμβάνεται  η γένεση ρυθμιστικών Τ λεμφοκυκυττάρων ειδικών για το αλλεργιογόνο [allergen-specific regulatory T cells], η πρόκληση ειδικών IgG4 gia to allergiog;ono [allergen-specific IgG4], μια αύξηση της αναλογίας  Th1/Th2 κυταροκινών  και ελάττωση της ενεργοποίησης των δραστικών κυτάρων , όπως τα μαστοκύταρα, βασεόφιλα,  και ηωσινόφιλα [2].

Ο προσδιορισμός του ρόλου των Th1 και Th2 κυττάρων ως ρυθμιστικός για την εκδήλωση ή μη της αλλεργικής νόσου αποτελεί την πεμπτουσία όλων των ανοσολογικών μηχανισμών. Έρευνες στο αίμα που προσδιορίζουν το ρόλο αυτών των κυττάρων έχουν πραγματοποιηθεί από τους Akdis CA, Akdis M. [2009] στο Davos της Ελβετίας και σε ιστολογικά παρασκευάσματα. [3].

Η αλλεργία είναι μια Th2 νόσος

Η αλλεργία είναι μια Th2 νόσος, αυτό σημαίνει ότι τα ειδικά για το αλλεργιογόνο Τ-κύτταρα που αναπτύσσονται, εκφράζονται με τον Th2 φαινότυπο. Τα Th2 κύτταρα κυρίως παράγουν IL-4, L-13 και IL-5. Η ιντερλευκίνη γενικά αποτελεί σημαντικό παράγοντα επικοινωνίας μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Η IL-4 επιδρά στα Β-κύτταρα αυξάνοντας την παραγωγή IgE, ενώ η IL-4 και IL-13 αυξάνουν τα επίπεδα της IgE στην κυκλοφορία [3].

Η IgE στη συνέχεια, δεσμεύεται-γεφυρώνεται στους IgE υποδοχείς των μαστοκυττάρων και βασεόφιλων με αποτέλεσμα την αποκοκκίωση των μεσολαβητών ισταμίνης, προσταγλανδινών, λευκοτριενιών κ.ά. και τη δημιουργία συμπτωμάτων. Η IL-5 λειτουργεί χημειοτακτικά προς τα ηωσινόφιλα τα οποία και δραστηριοποιεί, προκαλώντας τη μετανάστευσή  τους από το μυελό των οστών στο βλεννογόνο του αναπνευστικού για να προκληθεί τελικά η όψιμη φάση της αλλεργίας [3].

Όλα τα κύτταρα στην αλλεργική απόκριση επηρεάζονται. Οι μελέτες του καθηγητή Durham έχουν δείξει ότι το αλλεργιογόνο της ανοσοθεραπείας επιδρά σε όλα τα «σημαντικά» κύτταρα της ανοσολογικής απόκρισης [7]. Η χημειοταξία προς τα ηωσινόφιλα και η δράση των ηωσινοφίλων ελαττώνεται, γεγονός στο οποίο φαίνεται να οφείλεται η κλινική βελτίωση.

Οι χημικοί μεσολαβητές από τα μαστοκύτταρα και τα βασεόφιλα ελαττώνονται, γεγονός το οποίο εν μέρει μπορεί να δικαιολογηθεί από την αύξηση των ειδικών IgG αντισωμάτων. Η αύξηση των ειδικών αυτών IgG αντισωμάτων οδηγεί στην ελάττωση-επιβράδυνση του μηχανισμού «παρουσίασης» του αλλεργιογόνου, με αποτέλεσμα την ελάττωση της έντασης της ανοσολογικής απόκρισης [3]. 

Μια αύξηση του αριθμού των ειδικών για το αλλεργιογόνο Th1 κυττάρων οδηγεί σε μια διαδικασία ισορροπίας Th1/Th2, ενώ εξαιρετικά σημαντικός είναι και ο ρόλος των T-ρυθμιστικών κυττάρων [12]. Τα Τ-ρυθμιστικά κύτταρα παράγουν IL-10 και  TGF-β, δυο κυτταροκινάσες με ρόλους κλειδιά με αντιφλεγμονώδη δράση κατά τη διαδικασία της ειδικής ανοσοθεραπεία και με ευοδωτική δράση στην παραγωγή των ειδικών για το αλλεργιογόνο IgG και IgA αντισωμάτων . Ο φαινότυπος  Th2 είναι ο κυρίαρχος τύπος ανοσολογικού υποδείγματος στο ατοπικό άσθμα και η υποδόρια ανοσοθεραπεία οδηγεί σε απόπτωση/ανεργία των Τ κυττάρων  και προκαλεί ανοσορρυθμιζόμενες αποκρίσεις  και ανοσοαπόκλιση προς Th1 [4].

Μετά από φυσική έκθεση σε αλλεριογόνα ή μετά από πρόκληση συμπτωμάτων με την εισπνοή αλλεργιογόνου παρατηρείται χαρακτηριστική ιστική ηωσινοφιλία και διήθηση του βλεννογόνου της μύτης με Th2 Τ λεμφοκύτταρα [9, 10]. Η ειδική ανοσοθεραπεία ανακόπτει την ηωσινοφιλία του ρινικού βλεννογόνου που προκαλείται από αλλεργιογόνα [11, 12].

Έχει επιδειχτεί ότι η βιταμίνη D είναι αποτελεσματική στην ισορροπία των  Th1/Th2 σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα και ότι υπάρχει σημαντική σχέση μεταξύ της έλλειψης βιταμίνης D  και της αλλεργίας [13]. 

Βιβλιογραφία

1. Alvaro M, Sancha J, Larramona H, Lucas JM, Mesa M, Tabar AI, Martinez-Cañavate A; Immunotherapy Working Group; Sociedad Española de Inmunología Clínica y Alergia Pediátrica (SEICAP). Allergen-specific immunotherapy: Update on immunological mechanisms. Allergol Immunopathol (Madr). 2013 Jul-Aug;41(4):265-72. doi: 10.1016/j.aller.2012.07.018. Epub 2013 Jan 16.
2. Eiwegger T, Gruber S, Szépfalusi Z, Akdis CA. Novel developments in the mechanisms of immune tolerance to allergens. Hum Vaccin Immunother. 2012 Oct;8(10):1485-91. doi: 10.4161/hv.20903. Epub 2012 Oct 1
3. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123(4):735-46; quiz 747-8. doi: 10.1016/j.jaci.2009.02.030.
4. Aryan Z, Comapalati E, Canonica GW, Rezaei N. Allergen-specific immunotherapy in asthmatic children: from the basis to clinical applications. Expert Rev Vaccines. 2013 Jun;12(6):639-59. doi: 10.1586/erv.13.45.
5.  Buscuet J et al (eds). Allergy 1998; 53 (supol 44):1.
6.Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Koivikko A, Norberg LA, Valovirta E, Wahn U, Möller C; (The PAT investigator group). Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy. 2007 Aug;62(8):943-8..
7. James LK, Durham SR. Update on mechanisms of allergen injection immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2008 Jul;38(7):1074-88. doi: 10.1111/j.1365-2222.2008.02976.x.
8. Till SJ, Durham SR. Immunologic responses to subcutaneous allergen immunotherapy.  Clin Allergy Immunol. 2008;21:59-70.
9. Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM, Pajno GB, O'Brien F, Jacobson MR, Mackay IS, Durham SR. Grass pollen immunotherapy: symptomatic improvement correlates with reductions in eosinophils and IL-5 mRNA expression in the nasal mucosa during the pollen season. J Allergy Clin Immunol. 2001 Jun;107(6):971-6.
10. Wachholz PA, Soni NK, Till SJ, Durham SR. Inhibition of allergen-IgE binding to B cells by IgG antibodies after grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2003 Nov;112(5):915-22.
11. Durham SR, Ying S, Varney VA, Jacobson MR, Sudderick RM, Mackay IS, Kay AB, Hamid QA. Grass pollen immunotherapy inhibits allergen-induced infiltration of CD4+ T lymphocytes and eosinophils in the nasal mucosa and increases the number of cells expressing messenger RNA for interferon-gamma. J Allergy Clin Immunol. 1996 Jun;97(6):1356-65.
12. Ozkara S, Keles E, Ilhan N, Gungor H, Kaygusuz I, Alpay HC. The relationship between Th1/Th2 balance and 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ in patients with nasal polyposis. Dec;269(12):2519-24. doi: 10.1007/s00405-012-1967-x. Epub 2012 Feb 23.
13. Wilson DR, Nouri-Aria KT, Walker SM, Pajno GB, O'Brien F, Jacobson MR, Mackay IS, Durham SR. Grass pollen immunotherapy: symptomatic improvement correlates with reductions in eosinophils and IL-5 mRNA expression in the nasal mucosa during the pollen season. J Allergy Clin Immunol. 2001 Jun;107(6):971-6.