ΑΝΑΦΥΛΑΞΙΑ ΣΤΙΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

Γκέλης Ν. Δημήτριος [Δρ]

Ιατρός, ΩΡΛ, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην ΩΡΛ Αλλεργία. Φλάμπουρο Λουτρακίου Κορινθίας, 2744023768, τηλ. 6944280764, mail:pharmage@otenet.gr, http://www.gelis.gr

Γκανελής Παναγιώτης

Ωτορινολαριγγολόγος, Επιμελητής Β΄, Νοσ. ΄΄Τζάνειο΄΄ Πειραιώς

Μοσχοτζόπουλος Παναγιώτης

Αναπληρωτής Διευθυντής ΩΡΛ Κλινικής Γεν, Νοσ. Βόλου

Μπαρδάνης Ιωάννης

Ωτορινολαρυγγολόγος, Επιμελητής Α, Γεν. Νοσοκομείο, Κεντρο Υγείας Ικαρίας

Νικολού Χαράλαμπος

Ωτορινολαρυγγολόγος, Επιμελητής Α, Γεν. Νοσοκομείο Ρόδου

ΑΝΑΦΥΛΑΞΙΑ ΣΤΙΣ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

Η πενικιλίνη και τα παράγωγα της είναι η συνηθέστερη αιτία φαρμακευτικής αλλεργίας, προ¬καλώντας 500 θανάτους το χρόνο τουλάχιστον στις ΗΠΑ. Η αλλεργία στην πενικιλίνη μπορεί να εκδηλωθεί με ποικίλες αντιδράσεις, που κατατάσσονται ως αντιδράσεις Τύπου Ι έως IV κατά Gell και Coombs.

Υπολογίζεται ότι η συχνότητα της αλλεργίας προς την πενικιλίνη κυμαίνεται από 0,6% έως 10% σε διάφορες χώρες. Παρά τούτο η αληθινή συχνότητα του κάθε τύπου αλλεργικής αντίδρασης προς τις πενικιλίνες δεν είναι γνωστή. Η συχνότητα της αναφυλαξίας υπολογίζε¬ται στο 0,015% έως 0,04% σε ασθενείς που θεραπεύονται με πενικιλίνες [1].

Σε μια πολυκεντρική μελέτη που έγινε στη Βρετανία επί ασθενών, στους οποίους χορηγήθηκε βενζαθινοπενικιλίνη G για προφύλαξη από το ρευματικό πυρετό, η αναφυλαξία εκδηλώθηκε σε 4 μεταξύ των 1790 ασθενών, οι οποίοι συνολικά έλαβαν 32.430 ενέσεις, ήτοι μια συχνότητα της τάξεως του 0,2% (1,2/10.000 ενέσεις) αυτού του πληθυσμού [5]..
Λιγότερο από το 10% των περιπτώσεων των ασθενών με αναφυλαξία στην πενικιλίνη καταλήγουν στο μοιραίο. Οι καθυποτροπήν αναφυλακτικές αντιδράσεις προς τις πενικιλίνες συμβαίνουν στο 10% έως 20%, που πα¬ρουσίασαν μια φορά στην αρχή αναφυλακτική αντίδρα¬ση [1].

Ευαισθητοποίηση και αναφυλακτική αντίδραση
Η δομή του μορίου της πενικιλίνης αποτελείται από έναν πυρήνα που σχηματίζεται από το βήτα λακταμικό δακτύλιο και το μόριο της θειαζολιδίνης. Στην πλάγια αλυσίδα του δακτυλίου της βήτα-λακτάμης υπάρχουν οι διάφορες δομές, που προσδίδουν στην κάθε πενικιλίνη το όνομα της. Αν ο πυρήνας σχηματίζεται από το 6-αμινοκεφαλοσπορανικό οξύ, οι πενικιλίνες αλλάζουν όνομα και λέγονται κεφαλοσπορίνες.

Το ανοσοποιητικό σύστημα ευαισθητοποιείται προς τις πενικιλίνες μετά την πρώτη έκθεση του ασθενούς προς κάποια πενικιλλίνη ή τα προϊόντα διάσπασης της, είτε αυτή χορηγηθεί από το στόμα, είτε παρεντερικώς. Ευαισθητοποίηση όμως μπορεί να προκληθεί και με άλλους τρόπους, όπως:

1)   Με την πόση γάλακτος αγελάδας, το οποίο μερι¬κές φορές περιέχει μικρές ποσότητες πενικιλλίνης, που χορηγήθηκε στα ζώα για κτηνιατρικούς σκοπούς.
2)     Μετά από λήψη ορισμένων εμβολίων που περιέ¬χουν μικρά ποσά πενικιλίνης.
3)     Με την εισπνοή ή τη βρώση μυκήτων των τρο¬φών ή του περιβάλλοντος.
4)     Μετά από εκτέλεση ενέσεων με σύριγγες επανα¬χρησιμοποιούμενες, που δεν έχουν καλώς αποστειρωθεί με βρασμό, δεδομένου ότι οι πενικιλίνες δεν καταστρέ¬φονται πλήρως με τη θερμότητα.
5) Μετά από χειρισμό (επαφή στα εργαστήρια παρασκευής)  ιδιοσκευασμάτων  πενικιλίνης,  αμοξυκιλλνης [10].

Οι πενικιλίνες και τα προϊόντα διάσπασης τους δεν μπορούν να προκαλέσουν το σχηματισμό αντισωμάτων άμεσα. Όταν οι πενικιλίνες έρχονται σε επαφή με διά¬φορες πρωτεΐνες παράγεται μια πυρηνοφιλική επίθεση του βήταλακταμικού δακτυλίου και δημιουργείται ένας δισθενής δεσμός μεταξύ της πενικιλίνης και του μορίου φορέως. In vitro, περίπου το 95% της βενζυλοπενικιλίνης (πενικιλίνη G), συνδέεται με πρωτεΐνες, μέσω του βήταλακταμικού δακτυλίου και σχηματίζεται η βενζυλ-πενικιλοϋλομάδα (ΒΡΟ).

Η ΒΡΟ λέγεται καθοριστής μείζονος αντιγονικότητας (major antigenic determinant), γιατί σχηματίζεται σε μεγαλύτερες ποσότητες. Ένας αριθμός συσσωρευμάτων πενικιλίνης - πρωτεϊνών σχηματίζεται σε μικρότερες ποσότητες και ονομάζεται έλασσον καθοριστής αντιγονικότητας (minor antigenic determinant), ο οποίος in vivo ευθύνεται για τις περισσότερες αναφυλακτικές αντιδράσεις, σε σύγκριση με τον μείζονα καθοριστή αντιγονικότητας.

Με την πρώτη έκθεση ενός ατόμου στην πενικιλλίνη παράγονται IgG και IgM αντισώματα προς τα συμπλέγ¬ματα πενικιλίνης - πρωτεΐνης. Σχηματίζονται επίσης και IgA και IgD αντισώματα. Όμως τα IgE αντισώμα¬τα, τα οποία σχετίζονται άμεσα με την αναφυλακτική αντίδραση παράγονται σε μετρούμενες ποσότητες, μόνον σε λίγα άτομα. Τα IgE αντισώματα έχουν ειδικότη τα κυρίως για τους ελάσσονες καθοριστές αντιγονικότητας. Η παραγωγή των IgE γίνεται συνήθως μέσα σε 7 έως 20 ημέρες από την πρωταρχική έκθεση στα αντιγόνα της πενικιλλίνης και πιθανόν τούτο συμβαίνει βάσει μιας γενετικής προδιάθεσης. Τα ατοπικά άτομα εντούτοις δεν έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ευαισθητοποίησης προς την πενικιλλίνη.

Μετά την παραγωγή των μορίων πενικιλλίνης - ειδικών IgE ακολουθεί σύνδεση τους με το άκρο Fc του αντισώματος IgE, προς τους υψηλής χημικής συγγένειας υποδοχείς, που υπάρχουν στην επιφάνεια των βασεοφίλων και των μαστοκυττάρων.

Μια επακόλουθη έκθεση του ασθενούς στην πενικιλίνη έχει ως συνέπεια τη σχεδόν άμεση σύνδεση των συμπλεγμάτων φαρμάκου/πρωτεΐνης στο τμήμα Fab των μορίων των IgE, που είναι συνδεδεμένα με τα βασεόφιλα και τα μαστοκύτταρα. Η σύνδεση του απτινικού αντιγόνου προς τα γειτονικά IgE μόρια δημιουργεί μια τέτοια σύνδεση (γεφυροποίηση), που όταν συνδεθούν γύρω στα 100 μόρια IgE προκαλούνται στερεοειδικές αλλαγές στους ειδικούς υποδοχείς για τις IgE.

Η διαταραχή αυτών των υποδοχέων έχει δύο επακόλουθα. Πρώτον, αυτοί τούτοι οι υποδοχείς συνδέονται πάνω στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης με μόρια αδενυλκυκλάσης. Αυτή η αναταραχή τους, προκαλεί απελευθέρωση αυτών των ενζύμων και τη δημιουργία μονοφωσφορικής κυκλικής αδενοσίνης (cAMP).

Αυτή με τη σειρά της πυροδοτεί μια αλληλουχία ενεργοποίησης ή απέκκρισης κυτταρικών πρωτεϊνών. Δεύτερον, η ανατα¬ραχή στους υποδοχείς προκαλεί το σχηματισμό πόρων διακίνησης ιόντων ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη που οδηγεί στην αύξηση της εισόδου ιόντων ασβεστίου και την επακόλουθη ενεργοποίηση των φωσφολιπασών.

Ακολουθεί η παραγωγή όιαγλυκερόλης από τα φωσφορολιποειδή, που προάγει τη ρήξη των εκκριτικών κοκ¬κίων των κυττάρων και την απελευθέρωση, μέσα από τη ρήξη της κυτταρικής μεμβράνης, των προσχηματισμένων χημικών μεσολαβητών (π.χ. ισταμίνη, ηπαρίνη, τρυπτάση του μαστοκυττάρου, ηωσινοφιλικός χημειοτακτικός παράγοντας, χημειοτακτικός παράγοντας των ουδετεροφίλων, σεροτονίνη κλπ.).

Την ίδια στιγμή οι φωσφολιπάσες καταλύουν την παραγωγή του αραχιδονικού οξέος, το οποίο μεταβολίζεται περαιτέρω σε δευτερογενείς χημι¬κούς μεσολαβητές, όπως οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια.

Οι προσχηματισμένοι και οι χημικοί μεσολαβητές, που σχηματίζονται μετά την αντίδραση αντιγόνου-αντισώματος στα βασεόφιλα και τα μαστοκύτταρα είναι αυτοί, που ευθύνονται για την αναφυλακτική αντίδραση.

Η συχνότητα των αντιδράσεων αμέσου τύπου ή Τύπου Ι είναι πολύ υψηλότερη, μετά από παρεντερική χορήγηση πενικιλίνης, παρά μετά από χορήγηση από το στόμα. Οι σοβαρές και απειλητικές αντιδράσεις για τη ζωή του ασθενούς συμβαίνουν πιο συχνά, μετά από ενδομυϊκές ενέσεις ή χορήγηση ενέσεων πενικιλίνης πα¬ρατεταμένης δράσεως (depot). Ο αυξημένος αυτός κίν όυνος, μετά από παρεντερική χορήγηση πενικιλίνης μπορεί να έχει σχέση με τις διαφορές στη διά¬σπαση και την απορρόφηση των αντιγόνων της πενικιλίνης.

Έχει επίσης ανακοινωθεί η πρόκληση σοβαρής αναφυλαξίας μετά από εισπνοή πενικιλλίνης κατά την  προετοιμασία  των ιδιοσκευασμάτων της ή κατά την παρασκευή, των προς ένεση διαλυμάτων της.

Κλινική εικόνα της αναφυλαξίας μετά από χορήγηση πενικιλλίνης.

Οι αντιδράσεις προς την πενικιλίνη μπορούν να ταξι¬νομηθούν ως αναφυλακτικές αντιδράσεις που συμβαίνουν λεπτά μετά από τη χορήγηση πενικιλίνης, ως επιταχυνόμενες αντιδράσεις (εκδηλώνονται κυρίως με κνίδωση) και συμβαίνουν ώρες μετά τη χορήγηση και ως όψιμες αντιδράσεις που κυμαίνονται από κνίδωση μέχρι αντιδράσεις του τύπου ορονοξίας και εκδηλώνονται ημέρες ή εβδομάδες μετά τη θεραπεία.

Η οδός και ρυθμός της χορήγησης μπορεί να επιμηκύνει αυτή την περίοδο. Έτσι, π.χ. οι επιταχυνόμενες κνιδωτικές αντιδράσεις, που γίνο¬νται με τη μεσολάβηση IgE, μετά από χορήγηση   πενικιλίνης από το στόμα μπορεί να προκληθούν μέσα σε 72 ώρες, μετά την έκθεση στο αντιγόνο.

Όπως συμβαίνει με όλες τις αναφυλακτικές αντιδράσεις του Τύπου Ι, προς την πενικιλίνη, αυτές εκδηλώνονται κυρίως στο δέρμα, το αναπνευστικό και το καρδιοκυκλοφορικό σύστη¬μα. Όμως μπορεί να εμφανιστούν εκδηλώσεις και από το γαστρεντερικό και το γεννητικό σύστημα του θήλεος (πυελικοί πόνοι). Τα απειλητικά για τη ζωή επακόλουθα είναι η συστηματική υπόταση, που είναι δευτεροπαθής της αγγειοδιαστολής και της λίμνασης του αίματος στο φλεβικό σύστημα, καθώς και η απόφραξη της ανώτερης και κατώτερης αεροφόρας οδού, που οδηγεί στην υποξία των ιστών.

Η υποξαιμία μαζί με την ελαττωμένη ροή αίματος στα στεφανιαία και τα αποτελέσματα των αγγειοδραστικών αμινών μπορεί να προκαλέσουν έντονη καταστο¬λή της καρδιακής συσταλτικότητας και συμπτωματικά, έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Άλλα θανατηφόρα συμβάντα που μπορούν να προκληθούν είναι το πνευμονικόν οίδημα, η αγγειοσύσπαση των πνευμονικών αγγείων μέσω της υποξίας, με σοβαρή πνευμονική υπέρταση.

Οι ασθενείς που παίρνουν βήτα-αδρενενεργικούς ανα¬στολείς έχουν προδιάθεση για σοβαρότερες αναφυλακτικές αντιδράσεις από τα λοιπά άτομα, διότι ο αποκλεισμός των βήτα-υποδοχέων της καρδιάς και των πνευμόνων περιορίζει τη δραστικότητα των ενδογενών και των εξωγενών κατεχολαμινών. Τέτοια άτομα μπορεί να αναπτύξουν σοβαρή αναφυλαξία, ακόμη και μετά από λήψη πενικιλίνης από το στόμα, αν είναι βεβαίως αλλεργικά προς αυτήν και μπορεί να ανταποκριθούν με δυσκολία στη θεραπεία με αδρεναλίνη. (Βλέπε : Αναφυλαξία σε ασθενείς που βρίσκονται σε Θεραπεία με Β-Αναστολείς).

Διαφορική διάγνωση της αναφυλαξίας από πενικιλίνη

ΤΟ ΕΞΑΝΘΗΜΑ.
Διαφορική διάγνωση του εξανθήματος μετά από χο¬ρήγηση πενικιλίνης, γίνεται από τα διάφορα εξανθήματα του δέρματος που οφείλονται σε ανοσολογικές διαταραχές. Στους ασθενείς που παίρνουν πενικιλίνη είναι συνηθισμένα τα εξανθήματα ερυθηματικού και κηλιδο-βλατιδώδους τύπου. Συμπτωματικά δυνατόν να συμβεί όψιμη  κνίδωση  ή  υπηγερμένες κνιδωτικές  βλάβες.  Τα εξανθήματα αυτά οφείλονται οε αντιδράσεις υπερευαισθησίας Τύπου III ή IV.

Μερικά εξανθήματα που εκδηλώνονται σε ασθενείς που παίρνουν πενικιλλίνη σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο και όχι σε αληθή υπερευαισθησία. Έτσι στους ασθενείς με λοιμώδη μονοπυρήνωση, στους οποίους χορηγείται αμπικιλίνη ή αμοξυκιλίνη προκαλείται ιλαροειδές εξάνθημα στο 70% έως 100% των περιπτώσεων 3 έως 8 ημέρες από την έναρξη χορηγήσεως του φαρμάκου. Παρόμοιο εξάνθημα μπορεί να συμβεί σε ασθενείς, που παίρνουν πενικιλλίνη, που πάσχουν από λοιμώξεις από μεγαλοκυτταρικό ιό, υπερουρικαιμία και λεμφοκυτταρική λευχαιμία.

Στα  παίδια   με  οξείς        ιογενείς νόσους μπορεί  εκδηλωθεί ένα εξάνθημα,       ενώ κάνουν θεραπεία με  την πενικιλλίνη. Αυτού του τύπου  το  εξάνθημα δεν πρέπει να  συγχέεται  με  την αλλεργική αντίδραση προς το φάρμακο.

ΟΞΕΙΑ ΥΠΟΤΑΣΗ.
Η εκδήλωση συγκοπής (λιποθυμίας) μετά από παρεντερική χορήγηση πενικιλίνης G μπορεί μερικές φορές να οφείλεται σε αγγειοπνευμονογαστρική αιτία, λόγω του πόνου της ενδομυϊκής ένεσης. Έχουν παρατηρηθεί επίσης ξαφνικό άγχος και ποικίλες οξείες ψυχωτικές αντιδράσεις μετά από ενδομυϊκή ένεση πενικιλίνης σε ασθενείς, που στο ιστορικό τους αναφέρουν ψυχωτικές διαταραχές, αλλά και σε άτομα που είναι, κατά τα άλλα, φυσιολογικά.
Η θεραπεία της αναφυλαξίας από πενικιλίνη περιγράφεται οτο πρώτο κεφάλαιο περί αναφυλακτικού shock.

Πρόληψη της αναφυλαξίας
Μερικές περιπτώσεις αναφυλαξίας στην πενικιλίνη μπορεί να προληφθούν αν τηρηθούν τα ακόλουθα:

1)    Αποφυγή της παρεντερικής χορήγησης πενικιλινών, εκτός κι αν τούτο είναι απολύτως αναγκαίο.
2)    Αποφυγή πενικιλινών που προκάλεσαν στο παρελθόν κάποια αντίδραση.
3)    Στην περίπτωση που πρέπει να χορηγηθεί παρεντερικούς κάποια πενικιλλίνη, λαμβάνεται προσεκτικό ιστορικό και εφαρμόζονται δερματικές δοκιμασίες (βλέπε πιο κάτω).
4)    Χρησιμοποίηση εναλλακτικών αντιβιοτικών.

Από τα σύγχρονα πενικιλινούχου προελεύσεως αντιβιοτικά, μόνον οι μονομπακτάμες, που εκπροσωπούνται από την αζτρεονάμη φαίνεται να είναι ασφαλείς στα αλλεργικά προς την πενικιλίνη άτομα. Οι κεφαλοσπορίνες και οι καρβαπενέμες (των οποίων η ιμιπενάμη είναι το πρωτό¬τυπο) δείχνουν σημαντική in vitro και in vivo διασταυ¬ρούμενη αντιδραοτικοτητα με τις πενικιλλίνες κατά τους Suresh και Reisman (1995) [11].

Όμως η άποψη ότι υπάρχει διασταυρούμενη αλλεργιογονικοτητα μεταξύ των πενικιλινών και των κεφαλοσπορινών έχει υπερεκτιμη¬θεί. Οι περιπτώσεις διασταυρούμενης αλλεργιογονικότητας, που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν οφείλονται κυ¬ρίως στο γεγονός της ανάμιξης των κεφαλοσπορινών της πρώτης γενεάς με πενικιλίνη. Η υπάρχουσες πληρο φορίες δεν δηλώνουν αύξηση των αλλεργικών αντιδρά¬σεων με τη λήψη κεφαλοσπορινών της δεύτερης και τρίτης γενεάς, σε ασθενείς με αλλεργία στην πενικιλίνη.

5)    Η προθεραπεία με αντιισταμινικά ή κορτικοστε-ροειδή πριν από την παρεντερική χορήγηση πενικιλλι-νών δεν προλαβαίνει την αναφυλαξία, αλλά μπορεί να περιορίσει τη σοβαρότητα της αντίδρασης.

6)    Η αποευαισθητοποίηση με βαθμιαία αυξανόμενες δόσεις πενικιλλίνης μπορεί να εφαρμοστεί, όταν υπάρχει επιτακτική ανάγκη χορήγησης πενικιλλίνης σε ασθενή με σαφές ιστορικό αναφυλαξίας ή θετικές δερμοαντιδράσεις. Η αποευαισθητοποίηση πρέπει να γίνεται σε νοσοκομείο για τη συνεχή παρακολούθηση του ασθενούς, με μια ανοιχτή ενδοφλέβια οδό χορήγησης υγρών και με την παρουσία διαθέσιμης αδρεναλίνης. Η αποευαισθητοποίηση με πενικιλίνη G γίνεται χορηγώντας πολύ μικρές δόσεις από το στόμα αρχικά (συνήθως 100 μονάδες). Στη συνέχεια αυξάνεται η δόση σταδιακά 2 έως 10 φορές, σε χρονικά μεσοδιαστήματα 15 λεπτών, μέχρις ότου επιτευχθούν θεραπευτικά επίπεδα, τυπικά μέσα σε 4 ώρες.

Με τις συμβατικές δερματικές δοκιμασίες της πενικιλίνης εισάγονται 50-100 μονάδες φαρμάκου στην επιδερμίδα (Skin prick test). Αν ρ ασθενής ανεχθεί τη δερ¬ματική δοκιμασία με την υψηλότερη ανεκτή δόση, αντιδρώντας μόνο με μια τοπική αντίδραση, τότε μπορεί να εφαρμοστεί το πρωτόκολο του Πίνακα 14, που παρατίθεται 02' πιο κάτω. Το ελιξήριο πενικιλλίνης V προτιμάται για την απευαισθητοποίηση προς την βενζυλοπενικιλίνη, διότι απορροφάται καλώς από το έντερο.

Η διάγνωση της αλλεργίας στις πενικιλίνες
Η αλλεργία οτην πενικιλίνη έχει μελετηθεί σε βάθος και θεωρείται το πρωτότυπο μελέτης για την αλλεργία σε φάρμακα. Χρησιμοποιούνται ευρύτατα για τη διάγνωση της αλλεργίας στην πενικιλίνη in vivo και in vitro δοκιμασίες.

Δερματικές δοκιμασίες
Οι δερματικές δοκιμασίες (skin prick tests, ενδοεπι-δερμικές δοκιμασίες και ενδοδερμικές δοκιμασίες) γίνονται με τη χρησιμοποίηση των ακολούθων απτινών:
1)     PPL (Benzyl penicilloyl Polylysine, Allergop-harma). To αδιάλυτο διάλυμα λαμβάνεται μετά από ανασύσταση του λυοφιλοποιημένου περιεχομένου ενός φιαλιδίου που περιέχει 0,175 mg του PPL και 20 mg μανιτόλης σε ρυθμιστικό διάλυμα των 5 ml. Αρχικά χρησιμοποιείται ένα διάλυμα 1:10 σε διάλυμα 0,9% NaCl. Εφόσον τα αποτελέσματα είναι αρνητικά, επαναλαμβάνονται οι δοκιμασίες με αδιάλυτο το διάλυμα.

2)     MDM (Minor Determinant Mixture, Allergop-harma) σε 5 φιαλίδια. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 0,6 mg Benzylpenicillin και 0,5 mg Benzylpenicilloate ανά mililiter διαλύματος. Αρχικά η δοκιμασία γίνεται με ένα διάλυμα 1:10.000 διαλύματος 0,9 NaCl. Αν τα αποτελέσματα είναι αρνητικά, οι δοκιμασίες επαναλαμβάνονται με το διάλυμα 1:10.

3)     Penicillin G potassium (PG). Η καλιούχος πενικιλλίνη G χρησιμοποιείται σε σταδιακά αυξανόμενες συ γκεντρώσεις που κυ¬μαίνονται από 0,2 IU/ ml μέχρι 2000 IU/ml. (Το διάλυμα παρασκευάζεται με διάλυμα 0,9 NaCl).

4) Αμπικιλλίνη και Αμοξικιλλίνη σε διάλυμα με 0,9% NaCl. Χρη¬σιμοποιούνται σε συγκέντρωση 1 mg/ml.

Όλες οι παραπάνω απτίνες αρχικά δοκιμάζονται στην έσω δερματική επιφάνεια του πήχεως με ενδοε-πιδερμική δοκιμασία (skin prick test). Οι αντιδράσεις θεωρούνται θετικές, όταν ο πομφός σχηματίζει διάμετρο μεγαλύτερη των 3 mm μέσα σε 15-20 λεπτά ή αργότερα. Εφόσον οι ενδοεπιδερμικές δοκιμασίες είναι αρνητικές, μπορεί να ενεθεί 0,02 ml του διαλύματος της απτίνης ενδοδερμικώς, στην έσω επιφάνεια του πήχεως.

Αξιολογείται η αντίδραση μέσα σε 20 λεπτά και 48 ώρες, μετά την ένεση. Τα αποτελέσματα χαρακτηρίζονται ως θετικά, όταν οι πομφοί είναι μεγαλύτεροι των 5 mm. Ως θετικοί μάρτυρες για τις ενδοε-πιόερμικές και τις ενδοδερμικές δοκιμασίες χρησιμοποιούνται διαλύματα ισταμίνης (10 mg/ml και 1 mg/ml αντιστοίχως για την κάθε δοκιμασία). Ως αρνητικός μάρτυ-

ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ ΔΙΑΛΥΜΑΤΑ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗΣ ΓΙΑ ΕΝΔΟΕΠΙΔΕΡΜΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
(Skin prick tests)
1.   PPL (Penicilloyl - Polylysine) (Allergopen της Allergopharma)
2.   MDM (Minor Determinant Mixture)
(Allergopen της Allergopharma) 0,6 Benzylpenicillin και 0,5 mg Benzylpeniciloate sodium.
3.   Penicillin Potassium σε αυξη¬μένες διαδοχικά δόσεις από 0,2 IU/ml μέχρι 2000 IU/ml (διάλυ¬μα σε 0,9% NaCl.
4.   Ampicilline και Amoxicillin σε συγκέντρωση 1 mg/ml (διάλυ-σε σε 0,9% NaCl).

ρας χρησιμοποιείται το διάλυμα φυσιολογικού ορού 0,9%. Εφόσον οι δερματικές δοκιμασίες εκτελεστούν κατάλληλα, μπορούν να ανιχνευτούν οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο να εμφανίσουν σοβαρή αναφυλαξία. Είναι δυνατόν όμως να εμφανιστούν ψευδώς αρνητικά και ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Ψευδώς αρνητικές δερματικές αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν στις εξής περιπτώσεις:

1)     Αν χρησιμοποιηθούν αδρανή ή ακατάλληλα διαλύματα αντιδραστηρίων.
2)     Αν η δημιουργία απτινικών ενώσεων στο σημείο της ένεσης είναι πολύ αργή.
3)     Αν έχουν αναπτυχθεί IgE αντισώματα κατά τη διάρκεια της πενικιλλινοθεραπείας.
4)     Αν έχουν χρησιμοποιηθεί αντιισταμινικά τις προη¬γούμενες 2-4 ημέρες.

Οι δερματικές δοκιμασίες που γίνονται 4 έως 6 εβδομάδες από την εκδήλωση μιας αναφυλακτικής αντίδρα¬σης μπορεί να είναι ψευδώς αρνητικές, διότι έχουν καταναλωθεί οι χημικοί μεσολαβητές που παράγονται κατά τη διάσπαση των κοκκίων των μαστοκυτταρων και των βασεοφίλων, μετά την ένωση των αντιγόνων με τις IgE πάνω στις κυτταρικές τους μεμβράνες.

Έχουν περιγραφεί επίσης ψευδώς θετικές αντιδράσεις σε ασθενείς, οι οποίοι αρχικά είχαν θετικές δερματικές δοκιμασίες. Παρά τούτο όμως έλαβαν ασφαλώς πενικιλ-λίνη μήνες ή χρόνια αργότερα. Σ' αυτές τις περιπτώσεις η απώλεια της ευαισθησίας έχει αποδοθεί στην ελάττωση των επιπέδων των IgE, με την πάροδο του χρόνου.

Η επανάληψη των δερματικών δοκιμασιών μέσα σε 24 ώρες από τη χορήγηση της πενικιλλίνης οδηγούν σε αρνητικές δερματικές αντιδράσεις.
Οι δερματικές δοκιμασίες για την ανίχνευση της αλλεργίας στην πενικιλλίνη δεν έτυχαν παγκόσμιας αποδοχής, για τους παραπάνω λόγους. Επιπροσθέτως, επειδή η συχνότητα των θετικών δερμοαντιδράσεων σε άτομα με αρνητικό ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη κυμαίνεται από 1% έως 7% και η πιθανότητα μιας αναφυλακτικής αντίδρασης είναι πολύ μικρή σε ασθενείς, χωρίς προηγούμενο ιστορικό κνίδωσης ή αναφυλαξίας, η εκτέλεση των δερματικών δοκιμασιών ως εργασία ρουτίνας δεν είναι άσκοπη ούτε πολυδάπανη.

Στις περισσότερες περιπτώσεις θανατηφόρου αναφυλαξίας στην πενικιλλίνη, έχει προηγηθεί έκθεση σ' αυτήν, χωρίς να έχουν εμφανιστεί συμπτώματα αλλεργίας. Ένα αρνητικό ιστορικό αναφυλαξίας στην πενικιλλίνη, ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να προσδίδει στο γιατρό ένα συναίσθημα ασφάλειας.

Στη δεκαετία του 1960 συνέβησαν σπανίως θανατηφόρες αναφυλαξίες κατά τη διάρκεια των δερματικών δοκιμασιών. Παρά τούτο η σωστή χρησιμοποίηση των κατάλληλα αραιωμένων αντιδραστηρίων και η εκτέλεση πρώτα των ενδοεπιδερμικών δοκιμασιών πριν από την εκτέλεση των ενδοδερμικών τοιούτων, περιορίζει σημαντικά τον κίνδυνο σοβαρών αντιδράσεων κατά τη διάρκεια των δερματικών δοκιμασιών. Μεταξύ των ασθενών που δοκιμάστηκαν για ανίχνευση αλλεργίας στην πενι¬κιλλίνη, το 0,5% ανέπτυξε ήπια, συνήθως κνιδωτικά εξανθήματα.

Είναι σημαντικό το να πάρει κανείς ιστορικό και να διακρίνει την κνίδωση και το αγγειοοίδημα από το κη-λιδοβλατιδώδες ή άλλου τύπου δερματικό εξάνθημα, που προκαλείται χωρίς τη μεσολάβηση IgE ανοσοσφαιρινών. Η συχνότητα εμφάνισης αναφυλαξίας στα άτομα με ιστορικό κηλιδοβλατιδωδών εξανθημάτων μόνον, δεν θεωρείται υψηλότερη από αυτήν που παρουσιάζεται στο γενικό πληθυσμό.

Από συνδυασμό πληροφοριών υπάρχουν ενδείξεις, ότι το 75% έως 90% των ασθενών με θετικό ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη δεν αντιδρούν στην πελικιλλίνη όταν κάνουν τις δερματικές δοκιμασίες. Γι' αυτό στις δερματικές δοκιμασίες πάντοτε πρέπει να περιλαμβάνονται η αμπικιλλίνη και αμοξικιλλίνη ή οποιαδήποτε άλλη πενικιλλίνη πρόκειται να χορηγηθεί στον ασθενή  (4).

Σε ασθενείς με θετικό ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη και αρνητικές δερματικές αντιδράσεις συνιστάται η ανίχνευση IgE αντισωμάτων προς τις πενικιλλίνες
με τη δοκιμασία RAST ή CAP-RAST. Ανιχνεύονται το Penicilloyl G, Pe¬ri icilloyl V, Αμοξικιλλίνη και Αμπικιλλίνη.

Οι δερματικές δοκιμασίες δεν θεωρούνται απαραίτητες πριν από τη χορήγηση πενικιλλινών από το στόμα[5].
Εφόσον όλες οι δερματικές δοκιμασίες προς τις διάφορες πενικιλλίνες είναι αρνητικές, μπορεί να χορηγηθεί η πρώτη παρεντερική θεραπευτική δόση του αντιβιοτι¬κού, ενώ ο ασθενής τίθεται υπό παρακολούθηση επί μίαν ώρα για λόγους ασφαλείας.

-
Υπενθυμίζεται ότι, σήμερα από τις πενικιλίνες ευρύ¬τατα χρησιμοποιούνται η αμοξυκιλίνη και η αμπικιλίνη, των οποίων οι ευαισθησίες πάντοτε πρέπει να ανι¬χνεύονται με τις περιγραφείσες in vivo και in vitro δοκιμασίες. Ο Blanca και οι συν. (1990) περιέγραψαν περιπτώσεις ευαισθητοποίησης αποκλειστικά στην αμοξικιλίνη και με καλή ανοχή στην βενζυλοπενικιλίνη [6].

Η από του στόματος χορήγηση αμοξυκιλίνης είναι αποδεκτή ως οδός με τους λιγότερους κινδύνους πρόκλησης αναφυλαξίας. Παρά τούτο έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή αναφυλαξίας σε ασθενείς, που πήραν αμοξυκιλίνη από το στόμα, ενώ οι δερμοαντιδράσεις τους για το PLL και MDM ήσαν αρνητικές [7, 8].

Ο Vega et al (1994) περιέγραψαν 54 ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στις πενικιλίνες, από τους οποίους οι  34,  δηλαδή  το  63%, ήταν ευαίσθητοι στην αμοξυκιλίνη. Γι' αυτό επιβάλλεται στις δερματκές δοκιμασίες να περίλαμβάνεται και η αμοξυκιλλίνη. Αν στην παραπάνω ομάδα δεν είχε περιληφθεί και η αμοξυκιλίνη, οι ασθενείς θα είχαν διαγνωστεί ως μη αλλεργικοί στα β-λακταμικά αντιβιοτικά^.

Απευαισθητοποίηση προς την πενικιλλίνη G
Αφού με το ιστορικό, τις in vivo και τις in vitro δοκιμασίες αποδειχτεί η αλλεργία του ασθενούς στην πενικιλίνη, μπορεί να ακολουθήσει απευαισθητοποίηση προς αυτήν, εφόσον είναι τόσον απαραίτητη και δεν αντιμετωπίζεται η κατάσταση του ασθενούς με κάποιο υποκατάστατο της. Στον Πίνακα 14, που παρατίθεται, περιγράφεται το πρωτόκολο της αποευαισθητοποίησης^121

Πίνακας 14: ΠΡΩΤΟΚΟΛΟ ΑΠΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗΣ ΣΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ G
Δόση                     Χορηγούμενες μονάδες               Οδός χορήγησης
1................................................100......................... Από το στόμα
2................................................200.........................            »
3................................................400.........................            »
4................................................800.........................
5...................................      .....1600.........................           »
6.....................................     ....3200.........................           »
7......................................     ...6400.........................           »
8...............................     ........12800.........................
9............................................25000.........................
10 ........................................50000.........................             »
11 ......................................100000.........................             »
12 ............................    ........200000.........................           »
13 ............................    ........400000.........................           »
14 ........................................200000.........................    Υποδορίως
15 ........................................400000.........................
16 ...........................    .........800000.........................           »
17 ......................................1000000.........................   Ενδομυικώς
18 ...........................Συνεχής, πλήρης.........................  Ενδοφλεβίως
θεραπευτική δόση
-
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ:
1.   Idsoe Ο. et al: Nature and extent of penicillin side-reactions, with part¬icular reference to fatalities from anaphylactic shock, Bull, WHO 38 (2): 159-88: 1968.
2.   Wasserman S. I.: Anaphylaxis, In: Middleton E., Reed CE, Ellis Ef, eds. Allergy: principles and practice 2d ed. St. Louis: CV Mosby, 1983: 689-99.
3.   Soto-Aguillar, M.C. et al: Anaphylaxis Postgraduate Medicine 82 (5): 154-170: 1987.
4.   Levine B. B., Zolov D. M.: Prediction of penicillin allergy by immunolo¬gical tests. J. Allergy Clin. Immunol. 43: 231-44: 1969.
5.   International Rheumatic Fever Study Group: Allergic reactions to long term benzathine penicillin prophylaxis for rheumatic fever. Lancet 33, 1308-1310: 1991.
6.   Blanca M. et al: Allergy to penicillin with good tolerance to other penic¬illins. Study of the incidence in patients allergic to betalactams. Clin. Exp. Allergy 20: 475-81: 1990.
7.   Ahlstedt S.: Penicillin allergy. Can the incidence be reduced? Allergy 39: 151-164: 1984.
8.   Anderson J.A., Adkinson N. F.: Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA 258:2891-9: 1987.
9.   Vega J. M. et al: Immediate allergic reactions to amoxicillin. Allergy 49: 317-322: 1994.
10.  Aguilar F. et al: Anaphylaxis after inadvertent contact with penicillin derivatives. Abstr. Allergy (Suppl.). 50 (26): 53: 1995.
11.   Suresh Α., Reisman R. E.: Risk of administering cephalosporin antibio¬tics to patients with histories of penicillin allergy. Annals of Allergy, Asth¬ma and Immunology 74: 167-170: 1995.
12.  Anderson J. Α., Adkinson N. F.: Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA 258: 2891-2899: 1987.