Θεωρία της υγιεινής, η υποβιταμίνωση D και η πανδημία των αλλεργικών νόσων©

Παπασπύρου Σπύρος

Καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογίας - Αθήνα

Κιαγιαδάκη Δεβόρα

Ιατρός , Ωτορινολαρυγγολόγος, Διδάκτωρ Πανεπιστημίου Κρήτης [MD, ORL, PhD], Λεωφόρος Κνωσού 96Α, 713 06 Ηράκλειο, Κρήτης Tηλ. 2810212783

Σιμάσκος Νικόλαος

Καθηγητής Ωτορινολαρυγγολογίας , Αθήνα

Παπασπύρου Γεώργιος

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Πανεπιστημιακή κλινική Homburg, Γερμανίας Διδάκτωρ του Πανεπιστημίου του Marburg, Γερμανίας

Σιμάσκου Μαρία

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Αθήνα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στις ΩΡΛ αλλεργικές παθήσεις, την περιβαλλοντική και προληπτική ιατρική

Η υπόθεση της βιοποικιλότητας

Σύμφωνα με την  υπόθεση της βιοποικιλότητας  η επαφή με φυσικά περιβάλλοντα εμπλουτίζει το ανθρώπινο μικροβίωμα, προάγει την ανοσολογική ισορροπία και προστατεύει από αλλεργίες και φλεγμονώδεις διαταραχές.
Οι άνθρωποι προστατεύονται  από δύο έμφυτα  στρώματα βιοποικιλότητας, ήτοι: Τα μικροβιωτά  του εξωτερικού στρώματος (χώμα, φυσικά νερά, φυτά, ζώα) και το εσωτερικό στρώμα (έντερο, δέρμα, αεραγωγοί).

Το εσωτερικό στρώμα, που κατοικεί στο ανθρώπινο σώμα  αποικίζεται από το εξωτερικό στρώμα. Η έκρηξη της αύξησης των ανθρώπινων πληθυσμών μαζί με την πολιτισμική εξέλιξη αλλάζει βαθιά το περιβάλλον και τον τρόπο ζωής μας.

Τα προσαρμοστικά ανοσορυθμιστικά κυκλώματα και η δυναμική ομοιόσταση διακυβεύονται στο νεοεμφανιζόμενο αστικό περιβάλλον. Στην αλλεργία και τις χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές γενικά, η διερεύνηση των καθοριστικών παραγόντων ανοσολογικής ανοχής είναι το κλειδί για την πρόληψη και την αποτελεσματικότερη θεραπεία.
Η απώλεια των ανοσοπροστατευτικών παραγόντων, που προέρχονται από τη φύση, είναι ένα νέο είδος κινδύνου για την υγεία που αναγνωρίστηκε ελάχιστα μέχρι πρόσφατα.

Το παράδειγμα της αλλαγής  εφαρμόστηκε στο φινλανδικό πρόγραμμα έρευνας αλλεργιών (2008-2018), το οποίο δόθηκε έμφαση στην ανοχή αντί της αποφυγής.
Τα πρώτα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα, καθώς η αλλεργική επιβάρυνση έχει αρχίσει να μειώνεται. Ο ταχέως αστικοποιούμενος  κόσμος αντιμετωπίζει τη σοβαρή απώλεια βιοποικιλότητας και την υπερθέρμανση του πλανήτη, που είναι αλληλένδετα..

Η υπόθεση της βιοποικιλότητας για την υγεία και τις ασθένειες έχει κοινωνικό αντίκτυπο, για παράδειγμα, στον πολεοδομικό σχεδιασμό, στην παραγωγή τροφίμων και ενέργειας και στη διατήρηση της φύσης. Αποτελεί επίσης μήνυμα για τη διατήρηση της ατομικής υγείας και του καλώς έχειν.
Τα φυσικά περιβάλλοντα βιοποικιλότητας εξαρτώνται από την πλανητική υγεία, η οποία πρέπει να αποτελεί προτεραιότητα και μεταξύ των επαγγελματιών στον τομέα της υγείας [12].
 

Η υπόθεση της υγιεινής

Τα παιδιά που μεγαλώνουν σε αγροτικές περιοχές, γύρω από ζώα και σε μεγαλύτερες οικογένειες φαίνεται να αναπτύσσουν άσθμα λιγότερο συχνά από άλλα παιδιά. Σύμφωνα με την υπόθεση της υγιεινής, αυτό οφείλεται στην αυξημένη έκθεση σε συγκεκριμένους ιούς, βακτήρια ή παράσιτα.
Η υπόθεση της υγιεινής προτείνει ότι η παιδική έκθεση σε μικρόβια και ορισμένες λοιμώξεις βοηθά το ανοσοποιητικό σύστημα να αναπτυχθεί. Αυτό διδάσκει στο σώμα να διαφοροποιεί τις αβλαβείς ουσίες από τις βλαβερές ουσίες που προκαλούν άσθμα. Θεωρητικά, η έκθεση σε ορισμένα μικρόβια διδάσκει το ανοσοποιητικό σύστημα να μην αντιδράσει υπερβολικά.

Αλλά η πρόληψη του άσθματος δεν είναι τόσο απλή όσο η αποφυγή του αντιβακτηριδιακού σαπουνιού, η κατοχή μιας μεγάλης οικογένειας ή η διαμονή σε ένα  αγρόκτημα. Από τη μία πλευρά, ένας αριθμός μικροβίων - όπως ο αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV) [respiratory syncytial virus (RSV) ]- μπορεί να προκαλέσει άσθμα αντί να το αποτρέψει. Από την άλλη πλευρά, οι λοιμώξεις που μπορεί να βοηθήσουν στην πρόληψη του άσθματος μπορούν να προκαλέσουν και άλλα προβλήματα υγείας. Ο τύπος των μικροβίων δεν είναι ο μόνος παράγοντας που παίζει κάποιο ρόλο. Η σοβαρότητα μιας λοίμωξης και όταν εμφανίζεται η λοίμωξη κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας φαίνεται να έχει σημασία.

Προς το παρόν, χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να κατανοήσουμε με ακρίβεια πώς η έκθεση σε μικρόβια από την παιδική ηλικία μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη του άσθματος [13].

Τις τελευταίες δεκαετίες παρατηρείται μια ταχεία αύξηση του αριθμού των πασχόντων από αλλεργική ρινίτιδα, αλλεργική ρινοκολπίτιδα, καθ’υποτροπήν μέση εκκριτική ωτίτιδα και καθ’υποτροπήν αλλεργική λαρυγγίτιδα, καθώς και του αλλεργικού άσθματος, στις βιομηχανικά ανεπτυγμένες χώρες. Αυτή η αύξηση, εκτός από γενετικούς παράγοντες, έχει αποδοθεί στην περιορισμένη έκθεση των πληθυσμών, καθώς ενηλικιώνονται,  στα μικρόβια.

Αυτή η περιορισμένη έκθεση στα μικρόβια  και οι αλλαγές της εντερικής μικροχλωρίδας μπορεί να προδιαθέσουν  το ανοσοποιητικό σύστημα σε μια αλλεργική απόκριση που επιτυγχάνεται μέσω των Th2 (Τ2 βοηθητικών κυττάρων), η οποία είναι γνωστή και ως υγιεινή υπόθεση ή θεωρεία της υγιεινής.

Ήδη από τον 19ο αιώνα ο John Eliotson (1791-1868) αναφέρει για την εποχική αλλεργική ρινίτιδα: «Μερικοί ευγενείς των ανώτερων τάξεων έχουν την πάθηση» και ο John Bostock σημειώνει το 1828 ότι «εμφανίζεται στα μεσαία ή ανώτερα κοινωνικά στρώματα». Τέλος ο George Miller Beard (1839-1883) συμφωνεί ότι η αλλεργία είναι μια «σπάνια αρρώστια που αφορά τις προνομιούχες τάξεις» [1].

Τις τελευταίες δεκαετίες υπάρχει πληθώρα επιδημιολογικών μελετών που πιστοποιούν μια συνεχώς αυξανόμενη επίπτωση των αλλεργικών νοσημάτων στις ανεπτυγμένες χώρες.

Είναι συναρπαστικό να σκεφτούμε ότι ένας τρόπος ζωής που σχετίζεται με τον πλούτο μπορεί να επιφέρει ατοπικά  νοσήματα σήμερα, όπως έκανε και στους Βρετανούς αριστοκράτες, αιώνες πριν την εισαγωγή στη ζωή μας ενός πλήθους ουσιών, ρύπων ή συνηθειών που υιοθετήθηκαν τον 20 αιώνα. Αρκετές απόψεις έχουν διατυπωθεί και αρκετές θεωρίες έχουν προταθεί για την ερμηνεία αυτού του φαινομένου, αλλά η πλέον πολυσυζητημένη και ενδιαφέρουσα είναι η λεγόμενη «θεωρία της υγιεινής» (Hygiene hypothesis).

Η θεωρία της υγιεινής διατυπώθηκε από τον επιδημιολόγο E.P.Strachen που υποστήριξετο1989 στο British Medical Journal ότι ο κύριος υπεύθυνος για την αύξηση της ατοπίας είναι η ελλιπής έκθεση των παιδιών σε μικρόβια. θεωρία της υγιεινής ή η υπόθεση της υγιεινής προτείνει ότι η επιδημία των αλλεργικών και των αυτοάνοσων νοσημάτων  οφείλεται στις αλλαγές των αλληλεπιδράσεων  μεταξύ των ανθρώπων και και των μικροβίων, στο οικοσύστημά τους [1].

Ο «δυτικός» τρόπος ζωής με τη βελτίωση των συνθηκών υγιεινής, την υγειονομική πρόληψη και τη σμίκρυνση του μεγέθους της οικογένειας, μείωσε δραματικά το μικροβιακό φορτίο στην πρώτη παιδική ηλικία και η μείωση αυτή έπαιξε καταλυτικό ρόλο στην αύξηση των αλλεργικών νοσημάτων.

Ο ανοσολογικός μηχανισμός που θεωρείται ότι ερμηνεύει ικανοποιητικά τη  θεωρία της υγιεινής είναι η επίδραση των λοιμογόνων παραγόντων στα CD4+ Τ-βοηθητικά λεμφοκύτταρα και συγκεκριμένα στην ισορροπία μεταξύ των ΤΗ1 και ΤΗ2 υποτύπων τους. Κατά  την ενδομήτριο ζωή το έμβρυο αναπτύσσεται σε ένα ΤΗ2 περιβάλλον. Στα ατοπικά βρέφη ο φαινότυπος ΤΗ2 παραμένει και μετά τη γέννηση σε υψηλά επίπεδα. Αν το ανοσοποιητικό δεν εκτεθεί  νωρίς  στις ενδοτοξίνες των βακτηρίων, τα ΤΗ1 λεμφοκύτταρα δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν, επιτρέποντας την παραμονή ενός ΤΗ2 ατοπικού φαινοτύπου. Το «υπο-ενεργοποιημένο» ανοσοποιητικό, τώρα πια, ερεθίζεται από ακίνδυνες ουσίες, όπως γύρεις και οικιακή σκόνη με αποτέλεσμα την εμφάνιση αλλεργιών.

Η αλλεργική φλεγμονή των αεροφόρων οδών κατευθύνεται από τα Τ κύτταρα . Όμως είναι γνωστό σήμερα ότι η ανοχή και η καταστολή  της  αλλεργικής φλεγμονής επιτελείται με τη μεσολάβηση των Τ ρυθμιστικών κυττάρων [Τregs]. Πράγματι, τα φυσιολογικώς υπάρχοντα  Tregs καθώς και τα επίκτητα  τοιαύτα έχει αποδειχτεί ότι καταστέλλουν την αλλεργική νόσο του αναπνευστικού συστήματος. Επιπρόσθετα,  Η αποτελεσματικότητα των διαφόρων θεραπευτικών στρατηγικών , π.χ. η ανοσοθεραπεία, επιτυγχάνονται μέσω των Treg [9].

Συμπεραίνουμε λοιπόν ότι η πρώιμη έκθεση του βρέφους σε μικροβιακούς παράγοντες μπορεί να ελαττώσει την εκδήλωση ατοπίας χωρίς να είναι απαραίτητη η νόσηση από μικροβιακές λοιμώξεις. Πολλαπλές μελέτες έχουν επιδείξει ότι η πρώιμη έκθεση του βρέφους σε  σε κατοικίδια ζώα και τα αδέλφια του  παρέχει προστασία κατά της αλλεργικής νόσου. Αυτές οι συσχετίσεις έχουν αποδοθεί στη "υπόθεση της υγιεινής" [2].  Τα παιδιά που μεγαλώνουν στα αγροκτήματα και βρίσκονται σε συχνή επαφή με ζώα εμφανίζουν σπανιότερα ευαισθητοποίηση σε αλλεργιογόνα από τα παιδιά που μεγαλώνουν στις  αστικές και ημιαστικές περιοχές [3].

Η χαμηλή  κοινωνικο-οικονομική κατάσταση και η παρουσία πολλών μελών στην οικογένεια θεωρήθηκαν παράμετροι που συντελούσαν σε κακή ατομική υγιεινή και έμμεσα στην ανάπτυξη και διασπορά συχνών λοιμώξεων [4].

Παράλληλα, υπογραμμίζεται ο ρόλος που έχει η συχνή χρήση αντιβιοτικών στα παιδιά, αφού καταστρέφοντας τα μικρόβια αυξάνεται ο κίνδυνος εκδήλωσης ατοπίας. Η μεγαλύτερη όμως πρόκληση για τη θεωρία της υγιεινής προέκυψε από τη σύγκριση του επιπολασμού των αλλεργικών παθήσεων στους πληθυσμούς της Ανατολικής και Δυτικής Γερμανίας πριν και μετά την ενοποίηση. Η Ανατολική Γερμανία, πριν από την ένωση με τη Δυτική, είχε οικογένειες με μεγαλύτερο αριθμό μελών, περισσότερα παιδιά που μεγάλωναν σε φάρμες και υψηλότερα επίπεδα μόλυνσης. Σύμφωνα με την Erika von Mutius, η συχνότητα της αλλεργίας στην Ανατολική πλευρά ήταν πολύ χαμηλή. Μετά την πτώση του τείχους όμως, η υιοθέτηση από τους Ανατολικογερμανούς ενός «δυτικού» τρόπου ζωής ανέβασε τα ποσοστά  της αλλεργίας σε επίπεδα ανάλογα με αυτά της Δυτικής Γερμανίας [4].

Τι κοινό λοιπόν έχει ο αριθμός των παιδιών μιας οικογένειας, οι λοιμώξεις, η διαμονή σε αγροκτήματα κοντά σε ζώα ή το βιοτικό επίπεδο στην εκδήλωση αλλεργικών νοσημάτων; Οι ενδοτοξίνες που ανευρίσκονται στα βακτήρια ίσως είναι η λύση. Οι ενδοτοξίνες είναι λιποπολυσακχαρίτες (lipopolysaccharides-LPS) που αποτελούν μέρος της εξωτερικής δομής του κυτταρικού τοιχώματος των Gram-αρνητικών  βακτηριδίων.

Οι ερευνητές πιστεύουν ότι υπάρχει μια αρνητική επίδραση από την υπερβολική καθαριότητα, την αντισηψία και την κατάχρηση αντιβιοτικών στην ανοσιακή μας απάντηση. Δεν υποστηρίζουν φυσικά ότι πρέπει να πάψουμε να καθαρίζουμε, αλλά  ότι πρέπει να καταλάβουμε πόσο και ποιο είδος καθαριότητας μας κάνει λιγότερο αλλεργικούς. 

Τα επακόλουθα της διαταραχής της μικροβιακής μικροχλωρίδας επιδεινώνται από τις αλλαγές που δημιουργούνται από σύγχρονους περιβαλλοντικούς παράγοντες, που και αυτοί οδηγούν στην ενίσχυση των φλεγμονωδών αντιδράσεων  (παχυσαρκία, έλλειψη της βιταμίνης D3, η ατμοσφαιρική ρύπανση π.χ. διοξίνες) [10].

Σχέση της επιδημίας αλλεργικών και αυτοάνοσων  νοσημάτων και της πανδημίας έλλειψης βιταμίνης D

Η επιδημία αλλεργικών και αυτοάνοσων νόσων συμβαδίζει στους πληθυσμούς της Δύσης και με την πανδημία έλλειψης ή ανεπάρκειας βιταμίνης D . Ο δυτικός άνθρωπος για λόγους κοινωνικούς ή εργασιακούς ή λανθασμένες ιατρικές πληροφορίες αποφεύγει την έκθεσή  του στον ήλιο [5, 6].  Πρόσφατα έχει υποστηριχτεί ότι η παγκόσμια αύξηση των αλλεργικών νόσων, όπως το άσθμα, η αλλεργική ρινίτιδα και η τροφική αλλεργία σχετίζονται με τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D [11].   

Η έλλειψη της βιταμίνης D  είναι πλέον αναγνωρισμέν ότι αποτελεί πανδημικό φαινόμενο. Αυτό κυρίως οφείλεται στην έλλειψη της γνώσης ότι η έκθεση στον ήλιο  για σύντομο χρονικό διάστημα, στο μέσον της ημέρας (12.00-13.00μμ)  είναι κυριότερη πηγή δημιουργίας βιταμίνης D3 στην επιδερμίδα [7].

Σύμφωνα με την τρέχουσα βιβλιογραφία  η εξασφάλιση επαρκών επιπέδων βιταμίνης D3 κατά την εγκυμοσύνη και την παιδική ηλικία μπορεί να περιορίσει την ανάπτυξη της ατοπίας (αλλεργική ρινίτιδα και άσθμα) [8] .

Όσον αφορά τη δοσολογία συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων του κύριου μεταβολίτη της βιταμίνης D3, της 25-υδροξυβιταμίνης D3 [11]  . Τα επιθυμητά επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3 πρέπει να είναι από 30-100ng/ml. Η καθημερινή δοσολογία στα παιδιά φτάνει τις 1000 IU βιταμίνης D3, ενώ στους ενήλικους η δόση των 4000 IU ημερησίως και συνήθως δημιουργεί επαρκή επίπεδα. Προτιμάται σκεύασμα βιταμίνης D3 που απορροφάται ασφαλώς. Το σκεύασμα D3-Gkelin drops, περιέχει βιταμίνη D3  σε ελαιόλαδο, που εξασφαλίζει την ασφαλή της απορρόφηση. Κάθε σταγόνα του D3- Gkelin περιέχει 1000IU βιταμίνης D3.

Ίσως η αύξηση της ατοπίας και της υποβιταμίνωσης D να αποτελεί μια ακόμα τιμωρία του ανθρώπου για την απομάκρυνσή του από τη φύση!

Βιβλιογραφική ενημέρωση

1. Matricardi PM. 99th Dahlem conference on infection, inflammation and chronic inflammatory disorders: controversial aspects of the 'hygiene hypothesis'. Clin Exp Immunol. 2010 Apr;160(1):98-105.

2. Azad MB, Konya T, Maughan H, Guttman DS, Field CJ, Sears MR, Becker AB, Scott JA, Kozyrskyj AL. Infant gut microbiota and the hygiene hypothesis of allergic disease: impact of household pets and siblings on microbiota composition and diversity. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013 Apr 22;9(1):15.

3. MacNeill SJ, Sozanska B, Danielewicz H, Debinska A, Kosmeda A, Boznanski A, Illi S, Depner M, Strunz-Lehner C, Waser M, Büchele G, Horak E, Genuneit J, Heederik D, Braun-Fahrländer C, von Mutius E, Cullinan P; GABRIELA study group. Asthma and allergies: is the farming environment (still) protective in Poland? The GABRIEL Advanced Studies. Allergy. 2013 Jun;68(6):771-9. doi: 10.1111/all.12141. Epub 2013 Apr 29.

4. Langen U, Schmitz R, Steppuhn H. [Prevalence of allergic diseases in Germany: results of the German Health Interview and Examination Survey for Adults (DEGS1)]. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2013 May;56(5-6):698-706.

5. Hart PH. Vitamin D supplementation, moderate sun exposure, and control of immune diseases. Discov Med. 2012 Jun;13(73):397-404.
Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):45-8. doi: 10.5415/apallergy.2012.2.1.45. Epub 2012 Jan 18.

6. Arshi S, Ghalehbaghi B, Kamrava SK, Aminlou M. Vitamin D serum levels in allergic rhinitis: any difference from normal population? Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):45-8. doi: 10.5415/apallergy.2012.2.1.45. Epub 2012 Jan 18.

7. Walentowicz-Sadłecka M, Sadłecki P, Walentowicz P, Grabiec M. The role of vitamin D in the carcinogenesis of breast and ovarian cancer. Ginekol Pol. 2013 Apr;84(4):305-8.

8. Hollams EM. Vitamin D and atopy and asthma phenotypes in children. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 Jun;12(3):228-34. doi: 10.1097/ACI.0b013e3283534a32.                                                            

9. Martin H, Taube C. Regulatory T cells and regulation of allergic airway disease. . Am J Clin Exp Immunol. 2012 Nov 15;1(2):166-78. Print 2012.                                                                                                      

10. Rook GA. Hygiene and other early childhood influences on the subsequent function of the immune system. Dig Dis. 2011;29(2):144-53. doi: 10.1159/000323877. Epub 2011 Jul 5.                                          

11. Arshi S, Ghalehbaghi B, Kamrava SK, Aminlou M. Vitamin D serum levels in allergic rhinitis: any difference from normal population? Asia Pac Allergy. 2012 Jan;2(1):45-8. doi: 10.5415/apallergy.2012.2.1.45. Epub 2012 Jan 18.

12.Tari Haahtela. A Biodiversity Hypothesis. Allergy , 74 (8), 1445-1456  Aug 2019

13.Gabriel M Alexandre-Silva 1, Pablo A Brito-Souza 1, Ana C S Oliveira 1, Felipe A Cerni 2, Umberto Zottich 1, Manuela B Pucca 3 The Hygiene Hypothesis at a Glance: Early Exposures, Immune Mechanism and Novel Therapies. Acta Trop , 188, 16-26  Dec 2018

Δήλωση των συγγραφέων: Οι συγγραφείς ουδεν οικονομικό ή άλλο ώφελος έχουν από το παρόν επιστημονικό άρθρο.