ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΩΡΛ ΑΛΛΕΡΓΙΩΝ [Μέρος Δ΄]

Πάγκαλος Άρης

Ωτορινολαρυγγολόγος, Άγιος Νικόλαος, Λασιθίου, Κρήτης, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και και Ρογχοπαθειών, Ηρ. Πολυτεχνείου 8, Αγ. Νικόλαος 721 00 2841 089100, 6976766226

Γκόλας Ευάγγελος

Ωτορινολαρυγγολόγος, Ιωάννινα, Αντιπρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών, Καλιάφα 1, Ιωάννινα 453 32, 2651 049006, .(JavaScript must be enabled to view this email address) http://www.egolas.gr

Μουσούρος Νίκος

Ωτορινολαρυγγολόγος, Άργος, Γεν. Γραμματέας της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών

Κλούτσος Γεώργιος

Διευθυντής ΩΡΛ Κλινικής Τζανείου Νοσ.. Πειραιώς, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, τ.Ταμίας της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών

ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ  ΑΛΛΕΡΓΙΚΗΣ ΡΙΝΙΤΙΔΑΣ

● Αντιισταμινικά β΄ γενιάς
(συστηματικά: σετιριζίνη, λοραταδίνη, μιζολαστίνη, εμπαστίνη, δεσλοραταδίνη, λεβοσετιριζίνη, τοπικά: λεβοκαμπαστίνη, αζελαστίνη )

● Νεώτερα αντιισταμινικά με αντι-PAF δράση
(ρουπαταδίνη)

● Αναστολείς της απoκοκκίωσης των μαστοκυττάρων
(χρωμογλυκικό, νεδοχρωμίλη)
● Αγγειοσυσπαστικά
  Τα διάφορα φάρμακα που χορηγούνται για την ανακούφιση ή την υποχώρηση των συμπτωμάτων της αλλεργικής ρινίτιδας έχουν καθοριστεί με θέσεις διεθνούς ομοφωνίας (ARIA 2001)
● Αντιχολινεργικά
● Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή
●Αντιλευκοτριενικά
● Συστηματικά κορτικοστεροειδή
[The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. (In collaboration with the World Health Organisation), 2001 (ARIA) (13)]

ΑΠΟΣΥΜΦΟΡΗΤΙΚΑ
Τα τοπικά αποσυμφορητικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για σύντομο χρονικό διάστημα 3-4 ημερών, διότι αν παραταθεί η χρήση τους μπορεί να προκαλέσουν φαρμακευτική ρινίτιδα.

ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ
Τα αντιισταμινικά είναι εκλεκτικοί αναστολείς των Η1 υποδοχέων της ισταμίνης. Στην αλλεργική ρινίτιδα εφαρμόζονται ως φάρμακα πρώτης επιλογής τα αντιισταμινικά δεύτερης γενιάς όπως: σετιριζίνη (Zirtek), λοραταδίνη (Clarityn), λοραταδίνη με ψευδοεφεδρίνη (Clarityn D), εμπαστίνη (Kestine), μιζολαστίνη (Mizollen, Oriens), δεσλοραταδίνη (Aerius), λεβοσετιριζίνη (Xozal), ρουπαταδίνη (Rupafin), η οποία εκτός από αντιισταμινικές διαθέτει αντι-PAF ιδιότητες και αναστέλλει την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, λεβοκαμπαστίνη (Livostin), αζελαστίνη (Αfluon)  (τοπικά αντιισταμινικά υπό μορφή ρινικών ψεκασμών ή κολλυρίου).
Τα αντιισταμινικά, συνήθως γίνονται ανεκτά από τους ασθενείς.

Η συνηθέστερη παρενέργειά τους είναι η υπνηλία.

Σύμφωνα με τις θέσεις της διεθνούς ομοφωνίας δεν χορηγούνται τα αντιισταμινικά στην αντιμετώπιση του άσθματος (GINA). Παρά τούτο παρατηρήθηκε ότι θεραπεύοντας τα συμπτώματα της ρινίτιδας με κάποιο αντιισταμινικό, υποχωρούν και τα συμπτώματα ενός ήπιου έως μέτριου άσθματος (40).

Σύμφωνα πάλι με τις θέσεις της διεθνούς ομοφωνίας ARIA τα αντιισταμινικά χορηγούνται ως φάρμακα πρώτης εκλογής σε ασθενείς με διαλείπουσα ρινίτιδα (ανεξαρτήτως βαθμού και σοβαρότητας) και την ήπια επίμονη ρινίτιδα. Στη μέτρια προς σοβαρή επίμονη ρινίτιδα τα αντιισταμινικά μπορούν να συνδυαστούν με τα ενδορρινικά κορτικοστεροειδή. Τα αντιισταμινικά λαμβάνονται από το στόμα ή  ενδορρινικά, όπως η λεβοκαμπαστίνη (Livostin) υπό μορφή ψεκασμών ή κολλυρίου, το οποίο εφαρμόζεται ταυτόχρονα στη μύτη και τους οφθαλμούς, στις περιπτώσεις που ο ασθενής πάσχει από αλλεργική ρινοεπιπεφυκίτιδα.

Τα ενδορρινικά αντιισταμινικά μπορεί να χρησιμοποιηθούν και ως φάρμακα πρώτης επιλογής, διότι μπορεί να δράσουν αποτελεσματικότερα από τα από του στόματος αντιισταμινικά δεύτερης γενιάς (39). 
Oι ρινικοί ψεκασμοί αζελαστίνης κυκλοφορούν ως διάλυμα 0.1% w/v και χορηγείται ανά 12ωρο. Το ρινικό διάλυμα αζελαστίνης 0.15% μπορεί να δράσει αποτελεσματικά, χορηγώντας το εφάπαξ ημερησίως, χωρίς να αυξάνει ο αριθμός των παρενεργειών (56).

Ο ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ PAF ΣΤΗΝ ΑΛΛΕΡΓΙΚΗ ΑΝΤΙΔΡΑΣΗ
Ο παράγοντας PAF (Platelet Activating Factor - παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων) αποτελεί λιποειδική ένωση που ανήκει στην τάξη των φωσφολιποειδών και είναι από τους ισχυρότερους φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Βιοσυντίθεται από πολλούς τύπους κυττάρων, παρουσιάζει πληθώρα δράσεων και εμπλέκεται σε πολλές παθοφυσιολογικές καταστάσεις μεταξύ των οποίων η αλλεργική ρινίτιδα η αναφυλαξία και το βρογχικό άσθμα. 

Ο παράγοντας PAF παίζει πρωτεύοντα ρόλο στα αλλεργικά φαινόμενα, καθώς προκαλεί ερύθημα, οίδημα, κνησμό, αύξηση της αγγειοδιαπερατότητας, αποκοκκίωση άλλων κυττάρων και βρογχόσπασμο. Άλλη γνωστή δράση του παράγοντα PAF είναι  η ισχυρή χημειοταξία που εμφανίζει, ιδιαίτερα για ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα, επιπλέον δε, προάγει την προσκόλλησή τους στα ενδοθηλιακά κύτταρα και κατόπιν τη διαπίδυσή τους. Η ισταμίνη και ο παράγοντας PΑF αλληλεπιδρούν, προκαλώντας την αμοιβαία απελευθέρωση τους.

Σχηματική αναπαράσταση του καταρράκτη της αλλεργικής φλεγμονής

Ο παράγοντας PAF διαδραματίζει κεντρικό ρόλο τόσο στην πρώιμη φάση όσο και στην όψιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης (Εικ.3), συμβάλλοντας στην εμφάνιση ρινικής καταρροής και ρινικής συμφόρησης.

ΝΕΩΤΕΡΑ ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ ΜΕ ΑΝΤΙ-PAF ΔΡΑΣΗ - ΡΟΥΠΑΤΑΔΙΝΗ

Τα νεώτερα δεδομένα στο χώρο της αλλεργίας ανέδειξαν την ανάγκη ευρέσεως νέων ουσιών που να αποκλείουν  περισσότερους βασικούς φλεγμονώδεις μεσολαβητές και να διαθέτουν ευρύτερες αντιαλλεργικές ιδιότητες.

Η ρουπαταδίνη (Rupafin®), το νεώτερο αντιισταμινικό μόριο, πληροί αυτά τα κριτήρια, καθώς διαθέτει πέραν της ισχυρής αντιισταμινικής και αντι-PAF δράση, αποκλείοντας ταυτόχρονα τους Η1 υποδοχείς της ισταμίνης και τους PAF υποδοχείς (58). Επίσης μπορεί να αναστείλει την απελευθέρωση ισταμίνης και κυτταροκινών από τα ανθρώπινα μαστοκύτταρα, μετά από αλλεργική, ανοσολογική και νευροπεπτιδική πυροδότηση (38).

Τα επωφελή αποτελέσματα της ρουπαταδίνης στην αλλεργική νόσο βασίζονται σε τρείς φαρμακολογικές δραστηριότητες:

1.  Ισχυρή  αντιισταμινική δράση.
2.  Ανταγωνιστική δράση προς τον παράγοντα PAF.
3. Αντιφλεγμονώδη και αντιαλλεργική δραστηριότητα (αναστολή της αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων, αναστολή της μετανάστευσης ουδετεροφίλων και ηωσινοφίλων και αναστολή της απελευθέρωσης κυτταροκινών), (45).

Κατά την πρώιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης, η ρουπαταδίνη δρα μέσω του αντιισταμινικού και αντι-PAF μηχανισμού της αναστέλλοντας την εμφάνιση συμπτωμάτων όπως είναι οι πταρμοί, η ρινόρροια, ο ρινικός και οφθαλμικός κνησμός, ενώ η όψιμη φάση της αλλεργικής αντίδρασης αναχαιτίζεται από την αντι-PAF δράση της ρουπαταδίνης και τις αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες που διαθέτει, αντιμετωπίζοντας έτσι το επικρατέστερο σύμπτωμά της που είναι η ρινική συμφόρηση. 

Η ρουπαταδίνη, όπως αποδείχθηκε σε κλινικές μελέτες, έχει ταχεία έναρξη δράσης σε 15 λεπτά (44). Η δόση της ρουπαταδίνης για άτομα άνω των 12 ετών είναι ένα δισκίο των 10mg, μια φορά την ημέρα πριν ή μετά το φαγητό.

Διαθέτει εξαιρετικό προφίλ ασφαλείας κλινικά επιβεβαιωμένο σε μακροχρόνια χορήγηση ενός έτους στη θεραπευτική δόση των 10 mg/ημερησίως σε ασθενείς με επιμένουσα αλλεργική ρινίτιδα, σε πολυκεντρική μελέτη σχεδιασμένη σύμφωνα με τις νέες κατευθυντήριες οδηγίες της ΕΜΕΑ (57).

Η ταυτόχρονη αντιισταμινική και αντι-PAF δράση και οι ευρύτερες αντιφλεγμονώδεις και αντιαλλεργικές ιδιότητες που διαθέτει, καθώς και το χαμηλό ποσοστό καταστολής καθιστούν τη ρουπαταδίνη ιδανική στην αντιμετώπιση της αλλεργικής ρινίτιδας και της κνίδωσης.

ΑΝΤΙΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΚΑ
Το γεγονός της ύπαρξης της αλλεργικής νόσου κατά μήκος της ανώτερης και κατώτερης αεροφόρας οδού βοήθησε στον εντοπισμό κοινών χημικών μεσολαβητών δημιουργίας και διαιώνισης της αλλεργικής ρινίτιδας και του βρογχικού άσθματος. Μεταξύ αυτών των μεσολαβητών περιλαμβάνονται τα λευκοτριένια.

Τα Λευκοτριένια: Το 1940 οι Κellaway και Τrethewie (18) παρατήρησαν ότι όταν διεγερθούν με αντιγόνο οι πνεύμονες ευαισθητοποιημένων ινδικών χοιριδίων, απελευθερώνουν μια ουσία που συστέλλει τους λείους μύες των βρόγχων. Η ουσία αυτή ονομάστηκε "βραδέως αντιδρώσα ουσία της αναφυλαξίας" (SRSA) (18) και αργότερα αποδείχτηκε ότι η SRSA (slow-reacting substance of anaphylaxis) αποτελείται από παράγωγα του αραχιδονικού οξέος που ονομάστηκαν λευκοτριένια (Εικ.4). 

Απλοποιημένο σχήμα του βιοχημικού καταρράκτη που ξεκινάει με το αντιγονικό ερέθισμα και καταλήγει στην παραγωγή των 5-, 12- και 15-λιπο-παραγώγων.

                                                               
 

Ο όρος λευκοτριένια επινοήθηκε από τον  Borgeat και Samuelson (19), επειδή ο χημικός τύπος τους έχει τρεις διπλούς δεσμούς στο άκρο. Τα λευκοτριένια είναι προϊόντα του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος στην κυτταρική μεμβράνη  μέσω της δράσης της 5-λιποξυγενάσης και μιας δεσμευμένης στη μεμβράνη πρωτεΐνης που ενεργοποιεί την 5-λιποξυγενάση (5-lipoxygenase-activating protein: 5LΑΡ) (20).

Αρχικά προηγείται η μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε  λευκοτριένιο Α4 (LTA4), το οποίο είναι ασταθές μόριο και στη συνέχεια, είτε σε λευκοτριένιο Β4 (LTB4), είτε σε λευκοτριένιο C4 (LTC4).

Αφού δημιουργηθεί, το λευκοτριένιο C4 μεταφέρεται εξωκυττάρια, όπου μετατρέπεται σε λευκοτριένιο D4 (LTD4) και στη συνέχεια σε λευκοτριένιο Ε4 (LTE4) (21).
Τα λευκοτριένια C4, D4 και Ε4 ονομάζονται κυστεϊνυλικά λευκοτριένια και αποδομούνται γρήγορα, αν και λευκοτριένιο Ε4 ανιχνεύεται στα ούρα (22) (Εικ. 5). ΣΥΝΕΧΕΙΑ ΣΤΟ ΜΕΡΟΣ Ε'