Αντιμετώπιση της ταυτόχρονης παρουσίας αλλεργικής ρινίτιδας και αλλεργικού άσθματος©

Γκέλης Ν. Δημήτριος [Δρ]

Ιατρός, ΩΡΛ, Οδοντίατρος, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, με ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην ΩΡΛ Αλλεργία. Φλάμπουρο Λουτρακίου Κορινθίας, 2744023768, τηλ. 6944280764, mail:pharmage@otenet.gr, http://www.gelis.gr

Παπαδοπούλου Λ. Μαρία

Ιατρός, Πνευμονολόγος, Ερμού 39, 201 31 Κόρινθος , Τ. 2741071235, 6980497506, .(JavaScript must be enabled to view this email address)

ΚΑΡΑΠΑΝΤΖΟΥ ΧΡΥΣΑΝΘΗ [Δρ]

Ιατρός ΩΡΛ, Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής Göttingen, Γερμανίας, Γεωργίου Ζερβού 19, Δράμα, 66100, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Εφαρμογών της Βοτουλινικής Τοξίνης στην Ωτορινολαρυγγολογία, Δράμα, Μακεδονία, Μέλος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας Ανοσολογιας και Ρογχοπαθειών, ΙΑΤΡΕΙΟ: Γεωργίου Ζερβού 19, Δράμα, 66100, Τηλ.: 25210 57557, Fax: 25210 57558, Κιν.: 6937377549, 6936580860, 6937377547 .(JavaScript must be enabled to view this email address) http://www.karapantzos.gr/

Γκόλας Ευάγγελος

Ωτορινολαρυγγολόγος, Ιωάννινα, Αντιπρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών, Καλιάφα 1, Ιωάννινα 453 32, 2651 049006, .(JavaScript must be enabled to view this email address) http://www.egolas.gr

Πάγκαλος Άρης

Ωτορινολαρυγγολόγος, Άγιος Νικόλαος, Λασιθίου, Κρήτης, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Ωτορινολαρυγγολογικής Αλλεργίας, Ανοσολογίας και και Ρογχοπαθειών, Ηρ. Πολυτεχνείου 8, Αγ. Νικόλαος 721 00 2841 089100, 6976766226

Ραχωβίτσας Δημήτριος,

Ραχωβίτσας Δημήτριος, Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Επιμελητής Α΄, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη, Μέλος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών

Δρ Παπαλιάκος Ευστάθιος

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Διευθυντής της ΩΡΛ Κλινικής του Τζανείου Γεν. Νοσοκομείου Πειραιώς

Υπό  Δημητρίου Ν. Γκέλη, Μαρίας Λ. Παπαδοπούλου, Χρυσάνθης Καραπάντζου,   Ευαγγέλου Γκόλα, Άρη Παγκάλου, Δημητρίου Ραχωβίτσα, Ευσταθιίου Παπαλιάκου, 

Η συνύπαρξη του αλλεργικού άσθματος με τη ρινίτιδα είναι μία συνηθισμένη κατάσταση συν- νοσηρότητα. Η ιδέα του ενός αεραγωγού μιας νόσου (‘’οne way one disease’’ εχει υποστηριχθεί από πολυάριθμες επιδημιολογικές, παθολογοανατομικές και φυσιολογικές έρευνες των χαρακτηριστικών αυτών των νοσολογικών οντοτήτων . Τα αποτελέσματα των ερευνών  έχουν επιβεβαιώσει  την υπόθεση ότι η αλλεργική ρινίτιδα και το αλλεργικό άσθμα είναι εκδηλώσεις της ίδιας οντότητας ασθένειας [1] .

Η σύνδεση μεταξύ της αλλεργικής ρινίτιδας και του άσθματος έχει μελετηθεί εκτενώς και περίπου το 75% των ασθενών με άσθμα έχουν αλλεργική ρινίτιδα . Υπάρχει υψηλός επιπολασμός άγνωστου άσθματος σε ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα μέτριας έως σοβαρής αλλεργικής ρινίτιδας . Γιαυτό  σ΄αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να εξετάζεται η  λειτουργία των πνευμόνων τους [2].

Η ανώμαλη υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών και η υπερπαραγωγή του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) που εμφανίζεται σε μικρούς αεραγωγούς έχουν βρεθεί στο άσθμα . Εάν η έννοια του "ενός αεραγωγού, μιας νόσου" είναι συνεπής, θα πρέπει να εντοπίζονται τέτοιες δυσλειτουργίες και στους περιφερικούς αεραγωγούς των ασθενών που πάσχουν από αλλεργική ρινίτιδα. 

Στις μελέτες που έχουν γίνει υπάρχουν αποδείξεις  δυσλειτουργίας των περιφερειακών αεραγωγών σε ασθενείς με αλλεργική ρινίτιδα, που είναι αρκετά παρόμοια με αυτή που περιγράφεται στο άσθμα . Επιπλέον, ένα μεγάλο ποσοστό της αυξημένης παραγωγής ΝΟ που αναφέρθηκε στην αλλεργική ρινίτιδα φαίνεται να προέρχεται από τους περιφερειακούς αεραγωγούς [3].

Η ύπαρξη ενός οικογενειακού ιστορικού ατομικής ατοπικής νόσου, δηλαδή μιας νόσου, της οποίας τα συμπτώματα προκαλούνται με τη μεσολάβηση ΙgΕ ανοσοσφαιρινών έχει αναγνωριστεί ως ένας μείζων παράγοντας κινδύνου προκλήσεις ρινίτιδας και άσθματος . Το άσθμα και η ρινίτιδα μοιράζονται  πολλά κοινά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά [4]. Μελέτες έχουν δείξει ότι η υποκλινική αλλεργική φλεγμονή υπάρχει στην κατώτερη αεροφόρα οδό των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα [5].

Επίσης είναι αποδεδειγμένο ότι,   και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες συμβάλλουν στην ανάπτυξη των ατοπικών διαταραχών. Για την ανάπτυξη του άσθματος της παιδικής ηλικίας παίζει σημαντικό ρόλο και η γενετική προδιάθεση και παράγοντες που επηρεάζουν τη φυσιολογία του οργανισμού από τη βρεφική ηλικία,  όπως η έκθεση σε ενδοοικιακά αλλεργιογόνα,  ο μητρικός θηλασμός , το αν καπνίζει η μητέρα. Σύμφωνα με τα διεθνή δεδομένα το  6.5-17% των ηλικιωμένων υποφέρουν από άσθμα, το οποίο συχνά διαφεύγει της διάγνωσης [6].

Το άσθμα έχει υψηλό επιπολασμό  και προκαλεί σημαντική νοσηρότητα στα παιδιά. Η ανάπτυξη του άσθματος εξαρτάται από πολύπλοκες σχέσεις μεταξύ της γενετικής προδιάθεσης και των τροποποιητών του περιβάλλοντος της ανοσολογικής λειτουργίας. Οι βιολογικοί και φυσικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες περιλαμβάνουν τα αεροαλλεργιογόνα,  το μικροβίωμα,  την ενδοτοξίνη, τη γενετική και τους περιβαλλοντικούς ρύπους.

Το ψυχοκοινωνικό περιβάλλον περιλαμβάνει το άγχος, την ασφάλεια της γειτονιάς, τη στέγαση και τις κοινωνικές διακρίσεις. Όλοι αυτοί οι παράγοντες έχει υποστηριχτεί  ότι επηρεάζουν τον έλεγχο του άσθματος και τον κίνδυνο ανάπτυξης άσθματος [7]. 

Από την άλλη πλευρά η ευαισθητοποίηση προς ορισμένα αλλεργιογόνα  ατοπικής ευαισθητοποίησης  και η εμφάνιση αλλεργικής  ρινίτιδας μπορεί να επηρεαστούν από τους περιβαλλοντικούς παράγοντες,  αλλά αυτό μπορεί να συμβεί αργότερα στη ζωή.

Η αλλεργική και η μη αλλεργική ρινίτιδα είναι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης άσθματος.
Ο σχετικός κίνδυνος (odd’s ratio) για την ανάπτυξη άσθματος σε πάσχοντες από αλλεργική ρινίτιδα είναι ενδεκαπλάσιος έως δεκαεπταπλάσιος, σε σύγκριση με ασθενείς που δεν έπασχαν από ρινίτιδα [8]. Οι πάσχοντες από όλοετήσια ρινίτιδα συχνά παρουσιάζουν μία αυξημένη μη ειδική βρογχική υπεραντιδραστικότητα [9]. Επί πλέον το 30% περίπου  των ασθενών με ρινίτιδα αναπτύσσουν  άσθμα.

Οι πάσχοντες από αλλεργική ρινίτιδα με πολλαπλές ευαισθησίες προς αλλεργιογόνα έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα, ενώ  οι ασθενείς που είναι ευαίσθητοι προς ένα μόνο αλλεργιογόνο (μονοαλλεργικοί) έχουν μικρότερη πιθανότητα να αναπτύξουν άσθμα [8].

Μηχανισμοί της συννοσηρότητας
Δεν υπάρχουν ουσιαστικές διαφορές  των δομών  του βλεννοκροσσωτού  επιθηλίου της ανώτερης και της κατώτερης αεροφόρες οδού,   αν και παρατηρούνται μερικά σημεία όπως η επιθηλιακή ευθραυστότητα και η αύξηση του πάχους της βασικής μεμβράνης του βλεννογόνου των βρόγχων.
Η αλλεργική ρινίτιδα και το αλλεργικό άσθμα χαρακτηρίζονται από την μία φλεγμονώδη διαδικασία,  στην οποία φαίνεται ότι συμμετέχουν  τα μαστοκύτταρα και τα ηωσινόφιλα ως τα  μείζονα δραστικά κύτταρα [10] .

Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί, οι οποίοι  παίζουν ρόλο στην αλληλεπίδραση του ανωτέρου και του κατώτερου αεραγωγού,  όπως η διαταραγμένη λειτουργία της μύτης, η εισρόφηση ρινικών  εκκριμάτων (οπισθορρινικός κατάρρους)  από τους πνεύμονες, το ρινο βρογχικό αντανακλαστικό, η αυξημένη απορρόφηση χημικών μεσολαβητών της φλεγμονής στην κυκλοφορία του αίματος.
Ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στην εισβολή φλεγμονωδών κυττάρων και χημικών μεσολαβητών στους αεραγωγούς μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας είναι μία απομακρυσμένη πρόκληση με αλλεργιογόνο [11].

Θεραπεία
Τα ενδορρινικά κορτικοστεροειδή για τη ρινίτιδα βελτιώνουν τα συμπτώματα άσθματος σε αυτούς με αμφότερες τις καταστάσεις. Εντούτοις, σε ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, δεν φαίνεται να υπάρχει επιπρόσθετη βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος με τη χρήση ενδορρινικών κορτικοστεροειδών  [12, 13].

Η ειδική ανοσοθεραπεία με αλλεργιογόνα, προς τα οποία είναι ευαισθητοποιημένοι οι πάσχοντες είναι αποτελεσματική για την αλλεργική ρινίτιδα [14] και βελτιώνει επίσης τα συμπτώματα του άσθματος και μειώνει την βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε ασθενείς με άσθμα [15].

Ωστόσο, το ανεξέλεγκτο άσθμα αποτελεί αντένδειξη για την ανοσοθεραπεία, καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών [16].
Η υπογλώσσια ανοσοθεραπεία (SLIT) έχει λιγότερες συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες [17] και έχει επίσης αποδειχθεί ότι παρέχει έλεγχο του άσθματος στο πλαίσιο της απόσυρσης από εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή [18].

Η  χρησιμότητα της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με ρινίτιδα και σοβαρό άσθμα δεν έχει εξεταστεί ειδικά. Η ανοσοθεραπεία και η αποφυγή εισπνοής αλλεργιογόνων μπορεί να δρουν αποτελεσματικά κατά του άσθματος και της ρινίτιδας, σε μακροχρόνια βάση [19].

Τα μαστοκύτταρα  παίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση του αλλεργικού άσθματος. Η ισταμίνη είναι ένας κεντρικός μεσολαβητής που απελευθερώνεται από τα μαστοκύτταρα  μέσω αλλεργικών αντιδράσεων. Η ισταμίνη παίζει κάποιο ρόλο στην απόφραξη των αεραγωγών μέσω της συστολής των λείων μυϊκών ινών, των βρογχικών εκκρίσεων και του οιδήματος του βλεννογόνου των αεραγωγών. 

Ωστόσο, προηγούμενες κλινικές δοκιμές ανταγωνιστών των υποδοχέων  Η1 της ισταμίνης (H1RAs) ως θεραπεία για το άσθμα δεν ήταν επιτυχείς.
Τα τελευταία χρόνια, η έμφυτη ανοσία τύπου 2 έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στην αλλεργική φλεγμονή των αεραγωγών. Το αλλεργικό άσθμα καθορίζεται από την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, που πυροδοτείται  από την αντίδραση αλλεργιογόνου αντισώματος με  τη μεσολάβηση IgE ανοσοσφαιρινών. Από την άλλη πλευρά τα  έμφυτα λεμφοκύτταρα ομάδας 2 (ILC2) προκαλούν ηωσινοφιλική φλεγμονή στο μη αλλεργικό άσθμα,  χωρίς τη μεσολάβηση ειδικών ΙgΕ ανοσοσφαιρινών.

Η θεραπεία με αντι-ΙgΕ έχει επιδείξει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία σοβαρών αλλεργικών ασθματικών ατόμων ευαισθητοποιημένων με συγκεκριμένα ολοετή αλλεργιογόνα.
Επιπλέον, πρόσφατες δοκιμές ειδικών ανταγωνιστών κυτοκινών έδειξαν ότι αυτοί οι ανταγωνιστές ήταν αποτελεσματικοί σε μερικούς μόνο υποτύπους άσθματος . Συνεπώς, οι H1RAs μπορεί να παρουσιάζουν σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα για ορισμένους υποτύπους αλλεργικού άσθματος στον οποίο η ισταμίνη είναι βαθιά συνδεδεμένη με την παθοφυσιολογία της νόσου [19].

Οι ανταγωνιστές υποδοχέα λευκοτριενίων είναι μια τάξη φαρμάκων κατά του άσθματος που κυκλοφορούν τα τελευταία 30 χρόνια. Έχουν ένα μοναδικό προφίλ στο ότι είναι ένα υβρίδιο ενός αντιφλεγμονώδους και βρογχοδιασταλτικού φαρμάκου και μπορούν να ληφθούν ως δισκίο μία ή δύο φορές την ημέρα. Τα δημοσιευμένα δεδομένα με ανταγωνιστές υποδοχέα λευκοτριενίων όπως το μοντελουκάστη ή το ζαφιρλακάστη δείχνουν καλή αντιασθματική δράση σε ένα ευρύ φάσμα βαρύτητας άσθματος, είτε ως μονοθεραπεία, είτε με εισπνεόμενα στεροειδή.

Μια άλλη πιθανή απόκλιση των ανταγωνιστών των υποδοχέων λευκοτριενίων είναι ότι φαίνεται επίσης να είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, η οποία συνυπάρχει συνήθως σε ασθενείς με άσθμα.
Οι ανταγωνιστές υποδοχέα λευκοτριενίων έχουν δράση βρογχοδιασταλτικού και αναστέλλουν τη φλεγμονή των αεραγωγών, με αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος, της αναπνευστικής λειτουργίας, του περιορισμού της συχνότητας εισπνοής ενός β2-αγωνιστή, της φλεγμονής των αεραγωγών, της υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών, της δοσολογίας των εισπνεομένων κορτικοστεροειδών, των παροξύνσεων του άσθματος και της ποιότητας της ζωής των ασθενών [20].

Μια όχι σπάνια κατάσταση που αντιμετωπίζουν οι ωτορινολαρυγγολογοι στην καθ΄ημέραν εργασία τους είναι η αντιμετώπιση ασθενών με αλλεργική ή μη αλλεργική ρινίτιδα με πολύποδες, η χρόνια ρινοκολπίτιδα με ή χωρίς πολύποδες της μύτης και η χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες και άσθμα. Έχει υπολογιστεί ότι το 2-4% του γενικού πληθυσμού πάσχει από χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες[21]. Οι παραπάνω καταστάσεις είναι δυσίατες και η χρησιμοποίηση αντιβιοτικών και συστηματικών κορτικοστεροειδών, μπορεί μεν να ανακουφίζουν προσωρινά τους ασθενείς, αλλά η ανάγκη μακροχρόνιας χρήσης τους συνοδεύεται από δυσάρεστες παρενέργειες.

Το 2021 ο Joseph K Han και οι συνεργάτες έκαναν τη μελέτη  SYNAPSE. Η μελέτη αυτή περιέλαβε επιλεγμένους  ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω με υποτροπιάζοντα, ανθεκτικά, σοβαρά, αμφοτερόπλευρα συμπτώματα συνεπεία χρόνιας ρινοκολπίτιδας και ρινικών πολυπόδων. Αυτή η μελέτη  ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη φάσης 3 παράλληλης ομάδας, η οποία διεξήχθη  σε 93 κέντρα, κυρίως νοσοκομεία, σε 11 χώρες σε επιλεγμένους  ασθενείς ήταν ηλικίας 18 ετών και άνω. Η θεραπεία αυτών των ασθενών έγινε με τον βιολογικό παράγοντα  μεπολιζουμάμπη (Νucala). Βρέθηκε ότι η μεπολιζουμάμπη (Nucala)  βελτίωσε το μέγεθος των ρινικών  πολυπόδων και τη ρινική απόφραξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, που χορηγήθηκε σε ομάδα μαρτύρων ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα και πολύποδες. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η μεπολιζουμάμπη (Nucala) παρέχει μια αποτελεσματική συμπληρωματική θεραπευτική επιλογή στο πρότυπο περίθαλψης σε ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα και ρινικούς πολύποδες[21].

Ο ορισμός του άσθματος έχει αλλάξει σημαντικά τα τελευταία χρόνια, στο βαθμό που το άσθμα δεν θεωρείται πια μια απλή ασθένεια, αλλά μια ετερογενής διαταραχή που περιλαμβάνει διάφορους φαινότυπους και ενδεχομένως ενδότυπους.
Μια πιο λεπτομερής ανάλυση των ανοσολογικών μηχανισμών που υποκρύπτουν την παθογένεση του άσθματος δείχνει ότι η ιντερλευκίνη 5 (IL-5) είναι μια κρίσιμη κυτοκίνη σε διάφορους φαινοτύπους άσθματος.
Στην πραγματικότητα, η IL-5 ασκεί επιλεκτική δράση στα ηωσινόφιλα, τα οποία, με τη σειρά τους, διατηρούν τη φλεγμονή των αεραγωγών και επιδεινώνουν τα συμπτώματα και τον έλεγχο του άσθματος.

Οι κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι τα φάρμακα που στοχεύουν την IL-5 ή την άλφα υπομονάδα υποδοχέα της (IL-5Ra) αποτελούν ελπιδοφόρο θεραπευτικό τρόπο αντιμετώπισης του σοβαρού άσθματος, τα χαρακτηριστικά των οποίων καθιστούν τη βασική θεραπεία ελάχιστης χρήσης: τα συστηματικά κορτικοστεροειδή ελέγχουν μόνο μερικώς τη νόσο και έχουν πολύ γνωστά ανεπιθύμητες ενέργειες και  η ομαλισουμάμπη (omalizumab) χρησιμοποιείται για αλλεργικούς υποτύπους.

Η ανάλυση της διαδικασίας σχεδιασμού των κλινικών δοκιμών αποκαλύπτει τη σημασία της επιλογής των ασθενών, λαμβάνοντας υπόψη τόσο κλινικά δεδομένα (π.χ. παροξύνσεις, λειτουργία των πνευμόνων και ποιότητα ζωής), όσο και βιοδείκτες (π.χ. ηωσινόφιλα, τα οποία είναι προγνωστικά θεραπευτικής ανταπόκρισης) [22].

Οι ασθενείς με ηωσινοφιλική ρινική πολυποδίαση συχνά χρειάζονται  χειρουργική επέμβαση και τα ποσοστά επανεμφάνισης των πολυπόδων είναι υψηλά. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ρινική πολυποδίαση  που έλαβαν τοπικά ενδορρικά κορτικοστεροειδή και που χρειάστηκαν χειρουργική επέμβαση, η θεραπεία με μεπολιζουμάμπη οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση της ανάγκης για χειρουργική επέμβαση και μεγαλύτερη βελτίωση στα συμπτώματα από το εικονικό φάρμακο [23].

Η μεπολιζουμάμπη (mepolizumab) είναι ένας ανταγωνιστής ιντερλευκίνης-5 (IgG1 κάπα). Η IL-5 είναι η κύρια κυτοκίνη υπεύθυνη για την ανάπτυξη και διαφοροποίηση, την πρόσληψη, την ενεργοποίηση και την επιβίωση των ηωσινοφίλων.

Η μεπολιζουμάμπη συνδέεται με την IL-5 με σταθερά διάστασης 100 pΜ, αναστέλλοντας τη βιοδραστικότητα της IL-5, εμποδίζοντας τη δέσμευσή της στην άλφα αλυσίδα του συμπλόκου υποδοχέα IL-5 που εκφράζεται στην επιφάνεια των ηωσινoφίλων.

Η φλεγμονή είναι ένα σημαντικό συστατικό στην παθογένεση του άσθματος. Πολλαπλοί τύποι κυττάρων (π.χ. μαστοκύτταρα,  ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, λεμφοκύτταρα) και μεσολαβητές (π.χ. ισταμίνη, εικοσανοειδή, λευκοτριένια, κυτοκίνες) εμπλέκονται στη φλεγμονή.

Η μεπολιζουμάμπη, αναστέλλοντας τη σηματοδότηση της IL-5, μειώνει την παραγωγή και επιβίωση των ηωσινοφίλων. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης της μεπολιζουμάμπης στο άσθμα δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά.
Η μεπολιζουμάμπη κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία  NUCALA® και ενδείκνυται για την πρόσθετη θεραπεία συντήρησης ασθενών με σοβαρό άσθμα ηλικίας 12 ετών και άνω και με ηωσινοφιλικό φαινότυπο. 
Το NUCALA δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία άλλων ηωσινοφιλικών καταστάσεων, ούτε για την ανακούφιση του οξέος βρογχόσπασμου ή του status asthmatikus (ασθματική κατάσταση). Το NUCALA είναι ένεση των 100 mg λυοφιλοποιημένης σκόνης σε φιαλίδιο μιας δόσης για ανασύσταση.

Το NUCALA προορίζεται αποκλειστικά για υποδόρια ένεση και θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία φροντίδας της υγείας. Μπορεί να ενεθεί στο άνω μέρος του βραχίονα, στο μηρό ή στην κοιλιακή χώρα. Η κόνις θα πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χορήγηση ενώ το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως [24, 25].

Αναγνώριση νέου φαινότυπου τοπικού αλλεργικού άσθματος και αλλεργικής ρινίτιδας

Σημαντικό ποσοστό των ασθενών με ρινίτιδα χωρίς συστηματική IgE ευαισθητοποίηση, που ερευνήθηκαν με ενδοεπιδερμικές δοκιμασίες νυγμού [skin prick tests] και εργαστηριακή μέτρηση των επιπέδων ειδικών IgE στον ορό του αίματος (sIgE) εμφανίζουν ρινική αντιδραστικότητα με τη δοκιμασία  πρόκλησης συμπτωμάτων μετά από εισπνοή ρινικού αλλεργιογόνου [nasal allergen provocation test (NAPT)].

Αυτός ο φαινοτύπος ασθένειας ονομάστηκε τοπική αλλεργική ρινίτιδα [local allergic rhinitis (LAR)]. Η  LAR είναι μια υποδιαγνωσμένη οντότητα που επηρεάζει τα παιδιά και τους ενήλικες από διάφορα μέρη του κόσμου, με μέτρια έως σοβαρά συμπτώματα, διαταραχή  της ποιότητας ζωής και ταχεία εξέλιξη με επιδείνωση των συμπτωμάτων.

Η  LAR είναι ένας σταθερός φαινότυπος και όχι απλώς μια αρχική κατάσταση αλλεργικής ρινίτιδας. Η αλλεργική ρινίτιδα και η LAR μοιράζονται  πολλά κλινικά χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης θετικής απόκρισης NAPT, βιοδείκτες ρινικής φλεγμονής τύπου 2, συμπεριλαμβανομένης της sIgE στις ρινικές εκκρίσεις και μια σημαντικού βαθμού ανάπτυξης άσθματος.

Η  LAR θα πρέπει να θεωρείται ως διαφορική διάγνωση σε άτομα της κάθε ηλικίας με συμπτώματα που υποδηλώνουν αλλεργική ρινίτιδα, αλλά δεν υπάρχουν ενδείξεις συστηματικής ατοπίας. Παρόλο που η παθοφυσιολογία της LAR είναι εν μέρει άγνωστη, σε μερικούς ασθενείς η sIgE μπορεί να αποδειχθεί ότι υπάρχει άμεσα στις ρινικές εκκρίσεις και / ή έμμεσα μέσω θετικών αποκρίσεων μέσω της δοκιμασίας ενεργοποίησης των βασεόφιλων [basophil activation test (ΒΑΤ)].

Η LAR μπορεί να συνυπάρχει με άλλους φαινοτύπους ρινίτιδας, ειδικά με αλλεργική ρινίτιδα. Η διάγνωση βασίζεται επί του παρόντος στη θετικότητα της  NAPT προς  ένα ή περισσότερα αλλεργιογόνα. Η  NAPT έχει υψηλή ευαισθησία, ειδικότητα και αναπαραγωγικότητα και θεωρείται το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση.

Η δοκιμασία ενεργοποίησης βασεοφίλων [basophil activation test, (BAT) και η μέτρηση της ρινικής sIgE  μπορούν επίσης να συμβάλουν στη διάγνωση της LAR.
Οι ασθενείς με LAR επωφελούνται από τις ίδιες θεραπευτικές στρατηγικές, που εφαρμόζονται στα  άτομα με αλλεργική ρινίτιδα,  συμπεριλαμβανομένης της αποφυγής της έκθεσης σε αλλεργιογόνα και της φαρμακοθεραπείας. Επιπλέον, αρκετές πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της αλλεργιογόνου ανοσοθεραπείας για την LAR, η οποία ανοίγει ένα παράθυρο θεραπευτικής ευκαιρίας σε αυτούς τους ασθενείς [26].

Πάνω από το 30% των ασθενών με τοπική αλλεργική ρινίτιδα αναφέρουν ότι ταυτόχρονα έχουν και συμπτώματα από τους βρόγχους τους, που είναι δηλωτικά παρουσίας άσθματος. Σήμερα αναζητείται και η πιθανή  ύπαρξη του  νέου φαινοτύπου άσθματος, του λεγόμενου τοπικού αλλεργικού άσθματος, το οποίο χαρακτηρίζεται από απουσία ατοπίας (απουσία ειδικών IgE), ενώ είναι θετικές οι δοκιμασίες πρόκλησης συμπτωμάτων αλλεργικής ρινίτιδας και αλλεργικού άσθματος με το αλλεργιογόνο του Dermatophagoides pteronyssibus [27].

Χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες και άσθμα

Οι ασθενείς με χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP) που χαρακτηρίζονται από ανοσολογική αντίδραση τύπου 2 έχουν συχνά σοβαρή και υποτροπιάζουσα νόσο. Οι παθήσεις των κατώτερων αεραγωγών, όπως το άσθμα είναι κοινές συννοσηρότητες και μοιράζονται παρόμοια παθοφυσιολογία. Η  CRSwNP με άσθμα χαρακτηρίζεται από ηωσινοφιλία των ιστών και υψηλά τοπικά επίπεδα IgE. Κλινικά, η CRSwNP με συνύπαρξη άσθματος σχετίζεται με πιο σοβαρά ρινικά συμπτώματα και χειρότερη ποιότητα ζωής και είναι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί, τόσο φαρμακευτικά όσο και χειρουργικά.

Το άσθμα παρουσία ρινικών  πολυπόδων είναι επίσης πιο δύσκολο να ελεγχθεί, καθώς είναι πιο επιρρεπές σε παροξύνσεις, με αυξημένη απόφραξη των αεραγωγών και πιο εκτεταμένη ηωσινοφιλική φλεγμονή. Η επιδεινούμενη αναπνευστική νόσος με ασπιρίνη/μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (AERD) είναι ένας αναγνωρισμένος φαινότυπος της CRSwNP με συννοσηρό άσθμα. Οι ασθενείς με CRSwNP με συννοσηρότητα επιδεινούμενης από φάρμακο αναπνευστικής νόσου [drug-exacerbated respiratory disease (AERD)] είναι μεταξύ εκείνων με την πιο σοβαρή και δύσκολα αντιμετωπιζόμενη νόσο και τείνουν να έχουν σοβαρότερους ρινικούς πολύποδες.

Η κοινή παθοφυσιολογία των άνω και κατώτερων αεραγωγών έχει σημαντικές επιπτώσεις τόσο στη διάγνωση όσο και στη διαχείριση των αναπνευστικών συννοσηροτήτων. Ωστόσο, στην κλινική πράξη, η μύτη και οι πνεύμονες αντιμετωπίζονται συχνά ως ξεχωριστές οντότητες. Η υποκείμενη συστηματική φλεγμονώδης σύνδεση μεταξύ του CRSwNP και του άσθματος παρέχει μια συναρπαστική λογική για συστηματική θεραπεία και των δύο με νέα βιολογικά φάρμακα που στοχεύουν κοινές υποκείμενες φλεγμονώδεις οδούς τύπου 2.

Συμπέρασμα
Η αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα συχνά συνυπάρχουν και μοιράζονται ένα κοινό γενετικό υπόστρωμα.  H χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες και το άστημα έχουν κοινό χαρακτηριστικό τους την τοπική ηωσινοφιλία και στη δημιουργία τους σημμετέχει η ανοσολογική αντίδραση Τύπου 2. Σήμερα η αλλεργική ρινίτιδα θεωρείται ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου δημιουργίας άσθματος.  Επιπλέον οι ασθενείς με εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα συχνά υποφέρουν από εποχιακή υπεραντιδραστικότητα των βρόγχων, που συνοδεύεται ή δεν συνοδεύεται από συμπτώματα. Η φαρμακευτική θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας οδηγεί σε μία βελτίωση ενός  υπάρχοντος άσθματος και αντιστρόφως.
Γιαυτό το λόγο πρέπει να εκφράζεται μία συνδυασμένη στρατηγική για τη διάγνωση και τη θεραπεία των ασθενών,  είτε με αλλεργική ρινίτιδα,  είτε με άσθμα.

Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι θεραπεύοντας με ριζικό τρόπο την αλλεργική ρινίτιδα με υπογλώσσια ανοσοθεραπεία προλαμβάνεται  η πρόκληση αλλεργικού άσθματος.
Η αντιμετώπιση των ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα και αλλεργικό άσθμα με υπογλώσσια ανοσοθεραπεία πρέπει να εφαρμόζεται όσο το δυνατόν συντομότερα, προτού προκληθούν μη αναστρέψιμες βλάβες στη βασική μεμβράνη των βρόγχων, συνέπεια της χρονιότητας της αλλεργικής φλεγμονής των βρόγχων, οι οποίες  συνοδεύουν το αλλεργικό άσθμα.

Η υποκείμενη συστηματική φλεγμονώδης σύνδεση μεταξύ της CRSwNP και του άσθματος παρέχει μια συναρπαστική λογική για συστηματική θεραπεία και των δύο με νέα βιολογικά φάρμακα, όπως η μεπολιζουμάμπη (Nucala) που στοχεύουν κοινές υποκείμενες φλεγμονώδεις οδούς τύπου 2.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Marple BF. Allergic rhinitis and inflammatory airway disease: Interactions within the unified airspace. Am J Rhinol Allergy. 2010;42:249–254. doi: 10.2500/ajra.2010.24.3499. [PubMed]

2. Jeffery CC, Bhutani M, Vliagoftis H, Wright ED, Seikaly H, Côté DW. Association between allergic rhinitis and asthma in a Northern Alberta cohort. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013 Dec 19;42:58.

3.Haccuria A, Van Muylem A, Malinovschi A, Doan V, Michils A. Small airways dysfunction: the link between allergic rhinitis and allergic asthma.Eur Respir J. 2018 Feb 21;51(2). pii: 1701749.

4. Becky Kelly EA, Busse WW, Jarjour NN. A comparison of the airway response to segmental antigen bronchoprovocation in atopic asthma and allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2003;42:79–86. doi: 10.1067/mai.2003.28. [PubMed]

5.Ciebiada M, Cichocki P, Kasztalska K. et al.Orally exhaled nitric oxide in patients with seasonal allergic rhinitis during natural pollen season. Am J Rhinol Allergy. 2012;42:e32–e36. doi: 10.2500/ajra.2012.26.3720. [PubMed]

6.Kuprys-Lipinska I, Liebhart J, Palczynski C, Lacwik P, Jonakowski M, Kuna P. Prevalence, risk factors and underdiagnosis of asthma in the general population aged over 60 years. Postepy Dermatol Alergol. 2019 Feb;36(1):86-91.

7. Louisias M, Ramadan A, Naja AS, Phipatanakul W. The Effects of the Environment on Asthma Disease Activity. Immunol Allergy Clin North Am. 2019 May;39(2):163-175.

8. Wright AL1, Holberg CJ, Martinez FD, Halonen M, Morgan W, Taussig LM. Epidemiology of physician-diagnosed allergic rhinitis in childhood. Pediatrics. 1994 Dec;94(6 Pt 1):895-901.

9.Shaaban R1, Zureik M, Soussan D, Antó JM, Heinrich J, Janson C, Künzli N, Sunyer J, Wjst M, Burney PG, Neukirch F, Leynaert B. Allergic rhinitis and onset of bronchial hyperresponsiveness: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Oct 1;176(7):659-66. Epub 2007 Jul 5.

10.Bresciani M1, Paradis L, Des Roches A, Vernhet H, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Chanez P. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001 Jan;107(1):73-80.

11.Braunstahl GJ1, Kleinjan A, Overbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ.Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jun;161(6):2051-7.

12.Brozek JL1, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ; Global Allergy andAsthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):466-76. doi: 10.1016/j.jaci.2010.06.047.

13.Nair A1, Vaidyanathan S, Clearie K, Williamson P, Meldrum K, Lipworth BJ. Steroid sparing effects of intranasal corticosteroids in asthma and allergic rhinitis. Allergy. 2010 Mar;65(3):359-67. doi: 10.1111/j.1398-9995.2009.02187.x. Epub 2009 Oct 5.

14.Brozek JL1, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ; Global Allergy andAsthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):466-76. doi: 10.1016/j.jaci.2010.06.047.

15.Abramson MJ1, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD001186. doi: 10.1002/14651858.CD001186.pub2.

16.Pitsios C1, Demoly P2,3, Bilò MB4, Gerth van Wijk R5, Pfaar O6,7, Sturm GJ8, Rodriguez del Rio P9, Tsoumani M10, Gawlik R11, Paraskevopoulos G12, Ruëff F13, Valovirta E14, Papadopoulos NG15,16, Calderón MA17. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909. doi: 10.1111/all.12638. Epub 2015 May 18.

17.Lin SY1, Erekosima N, Kim JM, Ramanathan M, Suarez-Cuervo C, Chelladurai Y, Ward D, Segal JB. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA. 2013 Mar 27;309(12):1278-88. doi: 10.1001/jama.2013.2049.

18.Virchow JC1, Backer V2, Kuna P3, Prieto L4, Nolte H5, Villesen HH6, Ljørring C6, Riis B6, de Blay F7. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With AllergicAsthma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Apr 26;315(16):1715-25. doi: 10.1001/jama.2016.3964.

19.Yamauchi K1, Ogasawara M2. The Role of Histamine in the Pathophysiology of Asthma and the Clinical Efficacy ofAntihistamines in Asthma Therapy. . Int J Mol Sci. 2019 Apr 8;20(7). pii: E1733. doi: 10.3390/ijms20071733.

20.Tamada T1, Ichinose M2. Leukotriene Receptor Antagonists and Antiallergy Drugs. Handb Exp Pharmacol. 2017;237:153-169. doi: 10.1007/164_2016_72.

21. Han JK, Bachert C, Fokkens W, Desrosiers M, Wagenmann M, Lee SE, Smith SG, Martin N, Mayer B, Yancey SW, Sousa AR, Chan R, Hopkins C; SYNAPSE study investigators. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1141-1153.

22. Diego Bagnasco, Matteo Ferrando, Gilda Varricchi, Francesca Puggioni, Giovanni Passalacqua, Giorgio Walter Canonica. Anti-Interleukin 5 (IL-5) and IL-5Ra Biological Drugs: Efficacy, Safety, and Future Perspectives in Severe Eosinophilic Asthma. Front Med (Lausanne) 2017; 4: 135. Published online 2017 Aug 31.

23.Bachert C, Sousa AR, Lund VJ, Scadding GK, Gevaert P, Nasser S, Durham SR, Cornet ME, Kariyawasam HH, Gilbert J, Austin D, Maxwell AC, Marshall RP, Fokkens WJ. Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2017 Oct;140(4):1024-1031.e14.

24. Bermejo I, Stevenson M, Cooper K, Harnan S, Hamilton J, Clowes M, Carroll C, Harrison T, Saha S. Mepolizumab for Treating Severe Eosinophilic Asthma: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2018 Feb;36(2):131-144.

25. NUCALA. Φύλλο οδηγιών

26. Campo P, Eguiluz-Gracia I, Bogas G, Salas M, Plaza Serón C, Pérez N, Mayorga C, Torres MJ, Shamji MH, Rondon C. Local allergic rhinitis: Implications for management.Clin Exp Allergy. 2019 Jan;49(1):6-16.
27. Campo P, Eguiluz-Gracia I, Plaza-Serón MC, Salas M, José Rodríguez M, Pérez-Sánchez N, González M, Molina A, Mayorga C, Torres MJ, Rondón C. Bronchial asthma triggered by house dust mites in patients with local allergic rhinitis. Allergy. 2019 Mar 18.